靶向人端粒g-四鏈體的有機(jī)小分子的設(shè)計(jì)合成和鍵合作用研究.pdf

1、DNA是生命體的基本遺傳物質(zhì)，是基因表達(dá)的基礎(chǔ)。DNA有多種結(jié)構(gòu)形態(tài)，除了經(jīng)典的Watson-Crick B型雙螺旋結(jié)構(gòu)外，富含G的單鏈DNA可以通過(guò)Hoogsteen氫鍵形成G-四鏈體結(jié)構(gòu)(G-quadruplex)。研究表明選擇性識(shí)別并穩(wěn)定人端粒G-四鏈體的藥物可以有效抑制端粒酶對(duì)端粒DNA底物的識(shí)別，從而抑制端粒酶活性，達(dá)到抗腫瘤的目的。所以G-四鏈體成為抗癌藥物作用的重要靶標(biāo)，是當(dāng)今抗癌研究的一大熱點(diǎn)。然而細(xì)胞核內(nèi)存在大量的雙螺

2、旋DNA，為了降低藥物的毒副作用，提高抗腫瘤效果，如何設(shè)計(jì)在雙螺旋DNA存在下選擇性識(shí)別G-四鏈體DNA的抗癌藥物是本領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)。在不斷跟蹤最新文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)G-四鏈體與雙螺旋DNA的結(jié)構(gòu)差異，本論文設(shè)計(jì)合成了系列新型小分子配體，并利用光譜技術(shù)初步研究了配體與人端粒G-四鏈體DNA和小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用，篩選出三個(gè)能在10倍雙螺旋DNA存在下選擇性識(shí)別人端粒G-四鏈體的新化合物，具體結(jié)果如下:
　　

3、1、全新設(shè)計(jì)、合成了2個(gè)聯(lián)吡啶和4個(gè)鄰菲羅啉衍生物，并用IR，ESI-MS及1H，13C NMR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。
　　2、紫外和熒光光譜初步研究表明，鄰菲羅啉衍生物1-3與人端粒G-四鏈體DNA(HTG)發(fā)生了π-π堆積的相互作用，和小牛胸腺雙螺旋DNA(CT-DNA)可能以插入方式相互作用，聯(lián)吡啶衍生物2與DNA的作用較弱。CD結(jié)果表明在Na+介質(zhì)中，鄰菲羅啉的三種衍生物對(duì)HTG的構(gòu)象均無(wú)顯著影響，但在K+介質(zhì)中，三種化合物都能

4、誘導(dǎo)G-四鏈體的構(gòu)象發(fā)生改變，即由混合型向反平行轉(zhuǎn)變。
　　3、熱力學(xué)結(jié)果表明:在Na+體系中，ΔH值大于-TΔS值，鄰菲羅啉衍生物1-3鍵合G-四股螺旋的反應(yīng)是焓驅(qū)動(dòng)的。而在K+體系中，受到G-四股螺旋構(gòu)象發(fā)生變化的影響，ΔH值小于-TΔS值，鄰菲羅啉衍生物1-3鍵合G-四股螺旋的反應(yīng)是熵驅(qū)動(dòng)的。
　　4、熒光共振能量轉(zhuǎn)移熔點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(Fluorescence Resonance Energy Transfer-melting