G-四鏈體與抗腫瘤藥物小分子相互作用機(jī)理的研究.pdf

1、人體端粒DNA末端由5'-TTAGGG-3'重復(fù)單元組成，在生理?xiàng)l件下可通過(guò)鳥(niǎo)嘌呤堿基間的Hoogsteen氫鍵形成G-四鏈體。端粒酶與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、分裂、增殖密切相關(guān)，而穩(wěn)定G-四鏈體可以有效抑制端粒酶的活性。由此，尋求能夠誘導(dǎo)、穩(wěn)定G-四鏈體結(jié)構(gòu)的小分子是當(dāng)前研究開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物重要途徑之一。 亞甲藍(lán)是一種陽(yáng)離子染料，已應(yīng)用于在光動(dòng)力療法，而槲皮素是一種具有抗腫瘤效果的天然藥物小分子。本文研究討論了G-四鏈體的結(jié)構(gòu)特征，以

2、及亞甲藍(lán)和槲皮素與G-四鏈體的相互作用，得出如下結(jié)論： 1、G-四鏈體結(jié)構(gòu)受金屬離子和DNA濃度等條件的影響。在低鉀離子濃度下s6-DNA形成平行G-四鏈體單體，在高鉀離子濃度下則形成二聚體。G-四鏈體二聚體與單體存在著快速的平衡，主要受DNA濃度影響。 2、亞甲藍(lán)與G-四鏈體單體和二聚體的作用位點(diǎn)不同。亞甲藍(lán)以1∶1比例結(jié)合在單體尾部G-四集體，或以1∶2比例與單體形成夾心結(jié)構(gòu)。與二聚體作用時(shí)，亞甲藍(lán)嵌插于二聚體的G4

3、-四集體或G6-四集體上。當(dāng)亞甲藍(lán)插入G6-四集體之間時(shí)，促使二聚體解聚為單體。0.5mM亞甲藍(lán)可使1.5mMG-四鏈體的分解溫度提高近20℃，顯著提高G-四鏈體的穩(wěn)定性。 3、槲皮素與G-四鏈體單體和二聚體的作用方式不同。槲皮素與單體的作用模式為嵌插，而與二聚體為溝槽鍵接。0.6mM槲皮素可使1.5mMG-四鏈體(鏈濃度)分解溫度提高近10℃，提高了G-四鏈體的穩(wěn)定性。以上結(jié)果表明，亞甲藍(lán)和槲皮素都有可能成為以G-四鏈體為靶點(diǎn)