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文檔簡介
1、目的:異常脂質(zhì)介導(dǎo)的肝內(nèi)炎癥-免疫調(diào)節(jié)紊亂相關(guān)的低度系統(tǒng)性炎性信號途徑活化在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。作為肝內(nèi)代謝-免疫-炎癥活化過程中的關(guān)鍵細(xì)胞,Kupffer細(xì)胞的活化在NAFLD中發(fā)揮重要作用。Kupffer細(xì)胞是定居肝臟的巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞是體內(nèi)重要的炎癥-免疫細(xì)胞,具有高度的可塑性和異質(zhì)性,可針對不同的微環(huán)境刺激信號作出應(yīng)答分化成具有不同功能的表型細(xì)胞即極化。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PP
2、AR-γ)和核因子-κB(NF-κB)信號通路在調(diào)控機體能量代謝和炎癥免疫反應(yīng)中具有重要地位并參與巨噬細(xì)胞的極化。本研究擬通過動物模型和細(xì)胞學(xué)實驗探討高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD和不同種類脂肪酸對Kupffer細(xì)胞M1-M2極化的影響及核受體PPAR-γ和NF-κB信號通路在脂質(zhì)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化中的作用,通過調(diào)控核受體PPAR-γ的表達(dá)探討其對脂質(zhì)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化轉(zhuǎn)變的作用和機制,并觀察體內(nèi)PPAR-γ激動劑對高脂飲食誘導(dǎo)的Kupffe
3、r細(xì)胞極化和肝臟脂肪變性的影響。
方法:高脂飲食喂飼建立小鼠NAFLD模型,肝組織HE染色觀察肝臟脂肪變性,免疫組織化學(xué)觀察 Kupffer細(xì)胞數(shù)量、分布和極化表型;膠原酶原位灌注分離Kupffer細(xì)胞,體外建立不同種類脂肪酸[飽和脂肪酸(SFAs)和多不飽和脂肪酸(PUFAs)]環(huán)境下Kupffer細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)體系,或采用PPAR-γ激動劑和拮抗劑分別建立 PPAR-γ高表達(dá)和低表達(dá)的巨噬細(xì)胞模型并以不同種類脂肪酸干預(yù)
4、,Real-time PCR檢測M1/M2極化基因的表達(dá),ELISA檢測炎性因子的分泌水平,Western Blot檢測NF-κB信號通路和PPAR-γ等蛋白的表達(dá),免疫共沉淀檢測巨噬細(xì)胞核內(nèi) PPAR-γ和 NF-κBp65蛋白相互作用;給予 NAFLD模型小鼠PPAR-γ激動劑羅格列酮2-4周灌胃治療,觀察Kupffer細(xì)胞極化和肝臟脂肪變性改變情況。
結(jié)果:⑴Kupffer細(xì)胞數(shù)量、分布和極化表型的動態(tài)變化與高脂飲食誘導(dǎo)
5、的肝臟脂肪變性程度及肝內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān),其中,長期(16周)高脂飲食引起Kupffer細(xì)胞數(shù)量明顯增加且集中圍繞肝內(nèi)脂肪空泡分布,表現(xiàn) M1型為主的極化,伴有炎性因子分泌增加。⑵飽和脂肪酸-棕櫚酸(PA)誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M1型為主的M1/M2混合型極化并促進炎性因子的分泌,同時顯著上調(diào)巨噬細(xì)胞NF-κB信號通路的蛋白磷酸化活化和PPAR-γ蛋白表達(dá),而多不飽和脂肪酸-二十二碳六烯酸(DHA)則主要誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞
6、/巨噬細(xì)胞M2型極化,對巨噬細(xì)胞NF-κB信號通路無影響但明顯增加PPAR-γ蛋白表達(dá)。⑶PPAR-γ激動劑可使飽和脂肪酸PA誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞發(fā)生M1向M2的極化轉(zhuǎn)換,并且鞏固多不飽和脂肪酸DHA誘導(dǎo)的M2型極化,相反,PPAR-γ拮抗劑則降低各種脂質(zhì)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的M2型極化,增強飽和脂肪酸PA誘導(dǎo)的M1型極化;同時PPAR-γ激動劑抑制脂質(zhì)干預(yù)的巨噬細(xì)胞 NF-κB信號通路并增強 PPAR-γ和NF-κBp65蛋白相互作用,而 PPA
7、R-γ拮抗劑則具有相反作用。⑷PPAR-γ激動劑羅格列酮治療抑制高脂飲食誘導(dǎo)的Kupffer細(xì)胞M1型極化并減輕肝臟脂肪變性和肝內(nèi)炎癥反應(yīng)。
結(jié)論:①Kupffer細(xì)胞數(shù)量、分布和極化表型的動態(tài)變化與高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性程度及肝內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。②不同種類脂肪酸對 Kupffer細(xì)胞/巨噬細(xì)胞M1-M2極化產(chǎn)生不同影響,飽和脂肪酸誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1型極化與NF-κB信號通路的活化密切相關(guān),而PPAR-γ在不同脂質(zhì)介導(dǎo)的
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