阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎引發(fā)低磷血癥的臨床研究.pdf

1、目的：阿德福韋酯（ADV）主要用于治療拉米夫定（LAM）YMDD變異（HBVDNA多聚酶逆轉(zhuǎn)錄區(qū)YMDD基序的第204位蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代）的乙型肝炎病毒（HBV）突變株。在替諾夫韋酯（tenofovir dipivoxil,TDF）上市前，由于ADV具有其它核苷類似物不可替代的應(yīng)用價(jià)值，因而被廣泛應(yīng)用，積累了大量臨床資料。低磷血癥、低磷性骨軟化癥(HO)、范可尼綜合征(FS)等的病例報(bào)道也相繼出現(xiàn)。應(yīng)用ADV可引起FS，導(dǎo)致

2、磷重吸收障礙，引起低磷血癥。低磷血癥可導(dǎo)致骨骼礦化障礙，引起骨密度（BMD）降低，患者輕微碰撞或跌倒后易引起骨折，嚴(yán)重病例可引起長(zhǎng)骨、胸廓、骨盆畸形，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)主要報(bào)道了應(yīng)用ADV引發(fā)FS及其相關(guān)并發(fā)癥的病例報(bào)道，并分析其發(fā)病可能與腎小管功能障礙有關(guān)。但對(duì)ADV引發(fā)低磷血癥的臨床特點(diǎn)及低磷血癥的危險(xiǎn)因素缺乏系統(tǒng)報(bào)道。且病例報(bào)道中患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥后，抗病毒藥物多數(shù)調(diào)整為恩替卡韋(entecavir，ETV

3、)，但ETV可抑制線粒體DNA聚合酶活性，導(dǎo)致氧化磷酸化障礙，腎臟因代謝活躍更易受累，因此應(yīng)用ETV是否可引起低磷血癥值得探討。通過(guò)回顧性隊(duì)列研究的方法，旨在探討ETV是否可引起低磷血癥，總結(jié)ADV引發(fā)低磷血癥的臨床特點(diǎn)，進(jìn)一步研究低磷血癥的發(fā)病機(jī)制及可能的危險(xiǎn)因素。以提高臨床醫(yī)生對(duì)ADV引發(fā)低磷血癥的認(rèn)識(shí)，提前對(duì)低磷血癥及其并發(fā)癥做出預(yù)警。
　　方法：①回顧性收集就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的慢性HBV感染患者，根據(jù)抗病毒藥物不同

4、，其中ADV治療組納入290例，ETV治療組納入310例。2組患者在年齡、性別、體重、抗病毒治療時(shí)間、乙肝肝硬化及合并癥構(gòu)成比等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。收集患者治療前后血磷濃度變化，將低磷血癥分為輕度0．6～<0．81mmol/L、中度0．5～<0．6mmol／L、重度<0．5 mmol/L。觀察兩組患者治療前后血磷濃度變化及低磷血癥患者的臨床表現(xiàn)，用t檢驗(yàn)比較兩組患者治療前后血磷濃度的變化，用χ2檢驗(yàn)比較兩組低磷血癥發(fā)生率。②有骨痛癥狀

5、者完善肝功能、腎功能、電解質(zhì)、BMD、尿常規(guī)、24小時(shí)尿電解質(zhì)、25羥維生素D3(25 hydroxy vitamin D3,25-（OH）D3)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)做出診斷。③選擇病毒時(shí)間、年齡、體重、是否應(yīng)用ADV抗病毒、性別、肝硬化(liver cirrhosis，LC)、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并高脂血癥等可能的風(fēng)險(xiǎn)因素為自變量，低磷血癥與否作為因變量。應(yīng)用二分類logi

6、stic回歸分析，分析以上風(fēng)險(xiǎn)因素與低磷血癥發(fā)生的關(guān)系，篩選出低磷血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。④測(cè)定低磷血癥患者的BMD，用Spearman相關(guān)性分析，分析血磷與骨密度的相關(guān)性。⑤根據(jù)篩選的危險(xiǎn)因素，用多重線性回歸分析，建立低磷血癥患者血磷濃度與危險(xiǎn)因素的多重線性回歸，求得血磷濃度的回歸方程。
　　結(jié)果：⑴ADV組治療前血磷為（0.873±0.074） mmol/L，治療后血磷為（0.782±0.131）mmol/L，治療后血磷較治療前明

7、顯降低（t=23.375，P<0.05）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ETV組治療前血磷為（0.869±0.095）mmol/L，治療后血磷為（0.863±0.125）mmol/L，治療前后血磷濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.536，P>0.05）。ADV組與ETV組低磷血癥發(fā)生率分別為15.9％、0.3%（χ2=50.114，P<0.05），ADV組低磷血癥發(fā)生率較ETV組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADV組46例持續(xù)性低磷血癥患者輕、中、重度分別占7

8、8.2%、15.2%、6.6%。⑵四例出現(xiàn)骨痛患者，3例為重度低磷血癥，檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者24小時(shí)尿磷、尿鈣、尿蛋白增加，尿酸、25-（OH）D3、BMD降低，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高；2例患者行腎臟穿刺，結(jié)果符合腎小管損傷。結(jié)合患者服藥史及檢查結(jié)果，診斷 HO。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果 ETV治療前后血磷濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，調(diào)整抗病毒為ETV，患者骨痛于3月內(nèi)緩解，血磷于6月內(nèi)恢復(fù)正常。⑶低磷血癥的危險(xiǎn)

9、因素為抗病毒時(shí)間、高齡、應(yīng)用ADV抗病毒、LC、合并糖尿病。服藥時(shí)間每增加2年，低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加3.867倍；年齡每增加15歲，低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加2.675倍；服用ADV抗病毒，低磷血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是ETV的5.236倍；LC患者發(fā)生低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)是非LC患者的1.372倍;糖尿病患者發(fā)生低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.178倍。⑷低磷血癥患者血磷與骨密度具有相關(guān)性，血磷越低，骨密度越低，相關(guān)系數(shù)為r=0.623，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑸

10、用藥時(shí)間越長(zhǎng)，血磷越低，用藥時(shí)間與血磷呈負(fù)相關(guān)（r2=0.204，p<0.05）;年齡越大，血磷越低，年齡與血磷呈負(fù)相關(guān)（r2=0.249，p<0.05）。服藥時(shí)間Xb1、年齡 Xb2與血磷濃度 Yb多重線性回歸分析，結(jié)果顯示 Yb=0.87-0.02Xb1-0.03Xb2,每增加服藥1月，血磷降低0.02mmol/L，年齡每增加1歲，血磷降低0.03mmol/L。
　　結(jié)論：①ADV可引起低磷血癥，ETV不引起低磷血癥。②輕度低