內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論在肝細(xì)胞肝癌研究中的應(yīng)用.pdf

1、生物學(xué)研究的重要挑戰(zhàn)是在分子水平上理解觀測(cè)到的生物學(xué)現(xiàn)象。本論文將利用內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論，從系統(tǒng)和定量的角度研究肝細(xì)胞肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制,并在此基礎(chǔ)上研究癌癥中基因突變和潛在的治療策略等問題。首先，根據(jù)內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論的基本假設(shè)和目前的分子生物學(xué)知識(shí)，我們構(gòu)建了肝細(xì)胞核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò),并用非線性動(dòng)力系統(tǒng)對(duì)核心網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了定量描述和分析。計(jì)算結(jié)果和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比表明非線性動(dòng)力系統(tǒng)中的二個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)在模塊和分子層次都分別與正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞有很好

2、的對(duì)應(yīng)。因此，正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞都可以看做是核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的二個(gè)固有穩(wěn)定狀態(tài)，癌癥的發(fā)生發(fā)展可以看做是穩(wěn)定狀態(tài)間的相互轉(zhuǎn)換：從正常肝細(xì)胞穩(wěn)定狀態(tài)到肝癌細(xì)胞穩(wěn)定狀態(tài)。這提供了一種新的方式來(lái)理解癌癥。
　　基于此，我們提出了一種方法預(yù)測(cè)肝細(xì)胞肝癌中容易發(fā)生的基因突變，預(yù)測(cè)結(jié)果解釋了肝細(xì)胞肝癌中基因突變的一些主要特征。由于肝細(xì)胞核心內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)中大部分蛋白及其相互調(diào)控關(guān)系在不同細(xì)胞類型中都很保守，我們預(yù)測(cè)并驗(yàn)證了模型結(jié)果可以推廣到其他癌

3、癥中，這表明癌癥中的基因突變有一些共性。除此之外，我們進(jìn)一步預(yù)測(cè)了正常肝細(xì)胞中也存在一些容易突變的基因。上述結(jié)果表明利用內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論研究癌癥時(shí)提供了一種理解和預(yù)測(cè)癌癥中基因突變的方法。
　　進(jìn)一步，我們研究了正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞在分子層次的維持機(jī)制，以及肝細(xì)胞肝癌的潛在治療策略。模型結(jié)果表明肝細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子形成的正反饋對(duì)于正常肝細(xì)胞的維持起著關(guān)鍵作用；而與生長(zhǎng)和炎癥相關(guān)的蛋白形成的二個(gè)正反饋對(duì)于肝癌細(xì)胞的維持起著關(guān)鍵作用，直

4、接或間接地調(diào)控這些正反饋可以作為潛在的癌癥治療策略。模擬結(jié)果表明抑制與生長(zhǎng)和炎癥相關(guān)的正反饋，同時(shí)激活肝細(xì)胞特異性正反饋可以將細(xì)胞從肝癌細(xì)胞狀態(tài)變到正常肝細(xì)胞狀態(tài)。而且，根據(jù)動(dòng)力系統(tǒng)的特點(diǎn)，在癌細(xì)胞變到正常細(xì)胞后，即使撤掉刺激，也能維持正常細(xì)胞狀態(tài)。我們還研究了如何根據(jù)各個(gè)癌癥中具體的基因突變?cè)O(shè)計(jì)相應(yīng)的個(gè)性化治療策略。除此之外，我們還討論了內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論可以用于研究癌癥流行病學(xué)，癌癥預(yù)防和診斷等其他問題。通過和其他癌癥理論進(jìn)行對(duì)比，我們