利多卡因-腎上腺素復(fù)方凝膠研制及其經(jīng)皮滲透能力研究.pdf

1、目的：利多卡因透皮制劑單獨(dú)使用在起效時(shí)間、麻醉深度和持續(xù)時(shí)間方面具有局限性，而且無(wú)加入腎上腺素后收縮血管以減少出血的作用。本研究旨在研制利多卡因-腎上腺素復(fù)方凝膠（Lidocaine-epinephrine compound gel。L-EG），并且研究其經(jīng)皮滲透能力。
　　方法：⑴采用正交設(shè)計(jì)助手ⅡV3.1進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，分別以氮酮、丙二醇、利多卡因和腎上腺素作為考察因素，每個(gè)因素3個(gè)水平，制定L-EG的處方、利多卡因凝膠（L

2、idocaine gel。LG）的處方和腎上腺素凝膠（Epinephrine gel。EG）的處方。根據(jù)3個(gè)正交表L9(34)，得到每種凝膠的9組處方，制備凝膠。⑵采用改良的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行大鼠離體皮膚滲透試驗(yàn)，用高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography。HPLC）測(cè)定每種凝膠的9組處方，分別計(jì)算出在涂藥后的30分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘和240分鐘的藥物累積滲透量，以

3、涂藥后240分鐘的藥物累積滲透量和皮膚滯留量的綜合評(píng)分作為考察指標(biāo)，篩選和優(yōu)化最佳處方的組分。制備最佳處方的L-EG，LG和EG。⑶健康大鼠，雌雄不拘，體重190g-230g，飼養(yǎng)24小時(shí)。隨機(jī)分為三組：L-EG組、LG組和EG組，每組各20只。⑷在大鼠腹部剃毛區(qū)域畫(huà)兩個(gè)直徑分別為2.0cm和4.0cm的同心圓。直徑為2.0cm的內(nèi)圓為涂藥皮膚，直徑為4.0cm的同心圓減去直徑為2.0cm的外環(huán)為涂藥周?chē)つw。稱取L-EG、LG和EG各

4、1.0g，分別均勻涂抹于內(nèi)圓皮膚表面。涂藥后30分鐘、60分鐘、120分鐘、180分鐘和240分鐘，生理鹽水沖凈凝膠，切取涂藥皮膚和涂藥周?chē)つw分別勻漿；另外在涂藥后上述時(shí)間點(diǎn)大鼠心臟采血。采用HPLC測(cè)定皮膚組織和血漿中利多卡因和腎上腺素的濃度。⑸同4操作，分別在上述時(shí)間點(diǎn)，肉眼觀察涂藥皮膚和涂藥周?chē)つw有無(wú)變白、潮紅等后，切取涂藥皮膚置于甲醛溶液固定，行常規(guī)HE染色后，在光鏡下觀察血管是否擴(kuò)張充血。⑹正交設(shè)計(jì)助手ⅡV3.1進(jìn)行正交試

5、驗(yàn)設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)分析。皮膚組織和血漿中藥物含量用x±s表示。兩組間比較采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0的單因素方差分析和LSD檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（n=3），P<0.05為差異有顯著性。
　　結(jié)果：①L-EG的最佳處方為3％氮酮、10%丙二醇、20%利多卡因、0.2%腎上腺素；LG的最佳處方為3%氮酮、10%丙二醇、20%利多卡因。EG的最佳處方為3%氮酮、10%丙二醇、0.2%腎上腺素。②L-E G組和LG組在涂藥皮膚的利多卡因含量均呈

6、時(shí)間依賴性增加。L-E G組涂藥皮膚的利多卡因含量高于LG組（P<0.05）。涂藥60分鐘時(shí)，LG組和 L-EG組涂藥周?chē)つw中利多卡因才能測(cè)出，LG組的利多卡因含量呈時(shí)間依賴性增加，而 L-EG組在60分鐘時(shí)達(dá)峰值，以后逐漸下降。60分鐘時(shí)兩組凝膠的利多卡因含量無(wú)差異（P>0.05），L-EG組在120分鐘、180分鐘和240分鐘時(shí)低于LG組（P<0.05）。③EG組和L-EG組在涂藥皮膚中腎上腺素含量在60分鐘時(shí)達(dá)到峰值，以后逐漸下

7、降。L-EG組在30分鐘、60分鐘和120分鐘時(shí)低于EG組（P<0.05），在180分鐘和240分鐘時(shí)高于EG組（P<0.05）。EG組和L-EG組涂藥周?chē)つw中腎上腺素的含量逐漸增加，120分鐘時(shí)達(dá)峰值，以后逐漸下降。30分鐘時(shí)，L-EG組和EG組無(wú)差異（P>0.05），60分鐘和120分鐘時(shí) L-EG組低于EG組（P<0.05），180分鐘和240分鐘時(shí)高于EG組（P<0.05）。④涂布LG、E G和L-E G后各時(shí)間點(diǎn)血漿中均未檢

8、測(cè)到利多卡因和腎上腺素。⑤與正常皮膚比較，肉眼觀察L-EG組和EG組涂藥皮膚逐漸變白：30分鐘和60分鐘時(shí)涂藥皮膚變白區(qū)域逐漸增大，但120分鐘后逐漸減小；涂藥周?chē)つw60分鐘和120分鐘時(shí)皮膚變白區(qū)域逐漸增大，而180分鐘和240分鐘時(shí)逐漸變小。EG組240分鐘時(shí)，涂藥皮膚和涂藥周?chē)つw輕微潮紅；L-EG組180分鐘后涂藥皮膚出現(xiàn)潮紅。LG組涂藥皮膚及涂藥周?chē)つw在各時(shí)間點(diǎn)均未見(jiàn)皮膚變白；僅在涂藥120分鐘后，涂藥皮膚出現(xiàn)輕微潮紅。⑥

9、與正常皮膚比較，光鏡下觀察 L-EG組和 LG組在涂藥后30分鐘和60分鐘涂藥皮膚均未見(jiàn)血管擴(kuò)張充血，在涂藥120分鐘后可見(jiàn)血管明顯擴(kuò)張充血，180分鐘后可見(jiàn)角質(zhì)層萎縮變薄；EG組30分鐘、60分鐘和120分鐘時(shí)涂藥皮膚均未見(jiàn)血管擴(kuò)張充血，180分鐘后見(jiàn)血管輕度擴(kuò)張充血，240分鐘時(shí)可見(jiàn)角質(zhì)層局部區(qū)域輕度萎縮變薄。
　　結(jié)論：⑴L-EG、LG和EG中的利多卡因和腎上腺素均可經(jīng)皮吸收。⑵L-EG中的腎上腺素的縮血管效應(yīng)可提高利多卡因