鹽酸利多卡因巴布劑的研制及藥動學研究.pdf

1、鹽酸利多卡因是利多卡因的鹽酸鹽，其穿透力強，起效快，是臨床上常用的理想的局部麻醉藥，近幾年開始用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。目前國內(nèi)市售的劑型僅限于注射劑和凝膠劑，注射給藥不方便，病人的順應性較差，注射部位疼痛，且長期給藥易引起局部壞死，而凝膠劑給藥劑量大，給藥次數(shù)頻繁，容易流失且污染衣物。為了便于給藥，本文研制及考察了局部使用的鹽酸利多卡因巴布劑，并按照藥品注冊管理辦法進行了處方篩選、質(zhì)量標準、安全性和藥代動力學研究，將其開發(fā)成新產(chǎn)品以填

2、補國內(nèi)的空白。
　　 本文采用了國際新型水溶性聚合物基質(zhì)Viscomate NP 700作為主要輔料，利用正交設計優(yōu)化法，以巴布劑的外觀、初粘力和持粘力為指標，篩選出了巴布劑基質(zhì)的主要配方。接著又利用Franz透皮擴散池，以小鼠皮為滲透膜對多種滲透促進劑進行了粗篩，結果顯示丙二醇、氮酮、尿素和薄荷腦對鹽酸利多卡因的透皮能力有促進作用。為了得到各種促滲劑的最優(yōu)比例，本實驗以累積釋放量和釋放速率常數(shù)為指標，用L9(34)實驗進行了篩

3、選，結果顯示5%丙二醇和1%氮酮合用效果最佳。
　　 為了初步研究和探討藥物經(jīng)皮滲透后在體內(nèi)的吸收、代謝過程，選用日本上市的利多卡因巴布貼（Lidoderm）為參比制劑，考察了給予兩種制劑后兔體內(nèi)的藥代動力學模型和主要的藥代動力學參數(shù)。自制巴布貼在兔體內(nèi)的代謝符合二房室一級吸收模型，參比制劑在兔體內(nèi)的代謝符合一房室一級吸收模型。自制貼片與參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)為：Ka：3.1369±1.8404h-1和3.3784±4.2

4、840h-1；Lag time：0.0549±0.0544h和0.0614±0.0754h；t1/2(ka)：0.2974±0.1606h和0.5947±0.5443h；T(peak)：1.2257±0.5560h和2.5440±1.3028h；Cmax：0.2952±0.1241μg·mL-1和0.2848±0. 1790 μg·mL-1；AUC：9.9240±5.5268μg·h·mL-1和11.7565±6.5723μg·h·mL

5、-1；CL/F(s)：5.8951±1.9426 mg·h-1·μg·mL-1和5.5912±4.0117 mg·h-1·μg·mL-1；V/F(c)：178.6736±112.7002 mg·μg-1·mL和247.8692±196.5962 mg·μg-1·mL。對這些參數(shù)進行t檢驗，結果顯示：AUC、Cmax、Ka、Lag time、V/F(c)、T1/2(Ka)、CL(s)均無顯著性差異(P>0.05)，而僅Tpeak 有顯著性

6、差異(P<0.05)。自制貼劑的相對生物利用度為84.41%。由此可見，自主開發(fā)的巴布劑與參比制劑Lidoderm的血藥濃度相當，能達到預期的治療水平，而達峰時間小于參比制劑，說明自主開發(fā)的巴布劑能先于參比制劑達到峰濃度，但又由于其他的主要參數(shù)無顯著性差異，表明自主開發(fā)的巴布劑比參比制劑起效更快。
　　 本文參照中華人民共和國藥典2005版制劑質(zhì)量標準的一般內(nèi)容，就該制劑的性狀、鑒別、檢查和含量測定進行了研究，各項均符合規(guī)定。<