駐極體利多卡因貼劑的制備及不同極性駐極體貼劑的比較研究.pdf

1、透皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)是指藥物從特殊設(shè)計的裝置釋放，通過完整的皮膚，進入全身血液系統(tǒng)的控制釋放劑型[1]，具有三大特點：藥物可不受肝臟和胃腸道的首過效應(yīng)影響；可按需給藥，血藥濃度穩(wěn)定；使用方便，是一種安全、有效和方便的給藥系統(tǒng)。然而，由于皮膚的天然屏障作用及皮膚結(jié)構(gòu)特點，導(dǎo)致許多有治療意義的離子性藥物、親水性藥物和大分子藥物難以通過皮膚途徑給藥達到有效的局部和全身治療效

2、果。雖然近年來開發(fā)的新型促滲方法，如化學(xué)方法中各種化學(xué)促滲劑的使用，物理方法中離子導(dǎo)入法、電穿孔法、超聲、微針技術(shù)、激光和微粒噴注等為大多數(shù)有治療意義的親水性藥物、離子性藥物、大分子多肽類藥物的經(jīng)皮透過開辟了廣闊的應(yīng)用前景。但是，克服皮膚屏障作用和提高皮膚的轉(zhuǎn)運能力，發(fā)展更新、更有效、使用更方便的促滲技術(shù)和經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，仍然是經(jīng)皮吸收研究中一個方興未艾的領(lǐng)域。 駐極體(Electret)是一類能夠長期儲存空間電荷和偶極電荷的功能

3、電介質(zhì)材料[2]。通過電暈充電、等離子充電、熱極化和電子束充電技術(shù)制備的駐極體能儲存大量空間電荷或極化電荷(等效表面電位可高達幾千伏)，在合理的存放條件下，駐極體具有很長的電荷儲存壽命，例如負電暈充電的多孔聚四氟乙烯駐極體的電荷儲存壽命長達106年[3]。駐極體促進藥物透皮吸收的研究始于1995年。駐極體作為電活性功能材料，能對皮膚長期提供靜電場和微電流，調(diào)控皮膚的駐極態(tài)(皮膚組織是長期保持電極化狀態(tài)生物駐極體)和電結(jié)構(gòu)，同時駐極體可做

4、為一種離子驅(qū)動源調(diào)控離子型藥物和非離子型藥物經(jīng)皮吸收過程的動力學(xué)規(guī)律，增強藥物的透皮吸收。因此，駐極體對離子型藥物和非離子型藥物都具有良好的透皮促滲作用[4-5]。駐極體的主要促滲機制是：(1)持續(xù)穩(wěn)定的靜電場作用于皮膚，引起表皮裂隙增大，角質(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)雙層排列松弛，形成大量暫時的可滲透的新孔道，當皮膚形成新孔道后，駐極體依賴其穩(wěn)定的靜電場(表面電位)維持孔道的持續(xù)開放，保持藥物透皮的高通量和可控性；(2)駐極體與皮膚之間的電位差會導(dǎo)致

5、微電流的產(chǎn)生，從而促進離子性藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運和滲透[6-7]。此外，駐極體產(chǎn)生的高壓靜電效應(yīng)和微電流作為外源性物理因子能夠有效的調(diào)控細胞凋亡和改善血液循環(huán)，有利于藥物的體內(nèi)代謝[8-9]。 鹽酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride)，分子式為C14H22ON2·HCl·H2O，屬于中效局部麻醉藥，常被選為模型藥物用于透皮給藥系統(tǒng)研究。為了進一步系統(tǒng)研究駐極體及其駐極體貼劑對藥物的促滲效果，考察促滲效果與不同極性

6、藥物以及駐極體表面電位的關(guān)系，系統(tǒng)闡明駐極體透皮促滲機理，為研制駐極體透皮給藥新劑型提供理論和實驗的基礎(chǔ)。本文以鹽酸利多卡因為模型藥物，以聚丙烯薄膜為駐極體材料，通過電暈充電技術(shù)和藥劑學(xué)實驗方法制備駐極體和駐極體利多卡因透皮貼劑，通過駐極體實驗技術(shù)系統(tǒng)研究駐極體及其駐極體利多卡因貼劑的電荷儲存能力，借助于體外透皮實驗對化學(xué)促滲劑及其駐極體對鹽酸利多卡因的經(jīng)皮促滲效果進行比較研究，明確駐極體貼劑的經(jīng)皮促滲規(guī)律及其影響因素，進一步優(yōu)化利多卡

7、因駐極體貼劑的處方。此外，通過駐極體利多卡因貼劑與駐極體美洛昔康貼劑促滲效果的比較研究，進一步考察了駐極體表面電位對不同模型藥物促滲規(guī)律的影響以及相互關(guān)系，為研發(fā)不同類型藥物的駐極體透皮貼劑奠定相關(guān)的理論和實驗基礎(chǔ)。 本文以聚丙烯(polypropylene，PP)為駐極體材料和貼劑的背襯材料，通過藥劑學(xué)實驗技術(shù)在背襯材料上制備壓敏膠貼劑、藥物貼劑和含化學(xué)促滲劑藥物貼劑。通過常溫柵控恒壓電暈充電方法將聚丙烯、壓敏膠貼劑、藥物貼劑

8、和含化學(xué)促滲劑藥物貼劑制備成聚丙烯駐極體、駐極體壓敏膠貼劑、駐極體藥物貼劑和含化學(xué)促滲劑駐極體藥物貼劑。利用等溫表面電位衰減測量技術(shù)研究了聚丙烯駐極體、駐極體壓敏膠貼劑、駐極體藥物貼劑和含化學(xué)促滲劑駐極體藥物貼劑的電荷儲存能力，以及不同表面電位駐極體對含化學(xué)促滲劑駐極體利多卡因貼劑電荷儲存穩(wěn)定性的影響。結(jié)果表明：1)無論從PP駐極體的充電面還是背電極測量其等效表面電位隨時間的衰減規(guī)律，PP駐極體均都呈現(xiàn)出優(yōu)異的電荷儲存穩(wěn)定性；2)駐極體

9、及其各類駐極體貼劑的等效表面電位(注極面或背電極)按指數(shù)規(guī)律衰減；3)駐極體及其各類駐極體貼劑均具有良好的電荷儲存穩(wěn)定性，負電暈充電駐極體貼劑的電荷儲存穩(wěn)定性略優(yōu)于正電暈充電駐極體貼劑的電荷儲存能力；4)駐極體貼劑背電極的等效表面電位低于充電電壓(保留80％左右)，但能顯示出良好的電荷儲存穩(wěn)定性。 本文采用Franz擴散池，通過體外經(jīng)皮通透實驗，在比較研究了正/負極性駐極體和常用的化學(xué)促滲劑(氮酮、油酸乙酯、薄荷油)對鹽酸利多卡

10、因貼劑透皮吸收影響的基礎(chǔ)上，進一步考察了駐極體與化學(xué)促滲劑聯(lián)合使用對鹽酸利多卡因貼劑透皮吸收的影響。結(jié)果顯示：1)1％、3％、5％氮酮，10％油酸乙酯，1％薄荷油利多卡因貼劑作用于皮膚10h，對鹽酸利多卡因的透皮增滲倍數(shù)(相對于對照組)利多卡因貼劑分別為1.052、1.123、1.664、1.528和1.465倍(P＜0.05)，即促滲能力由大到小依次排序為：5％氮酮＞10％油酸乙酯＞1％薄荷油＞3％氮酮＞1％氮酮。2)正/負極性駐極體

11、作用離體皮膚10h后，正極性駐極體對鹽酸利多卡因的促滲能力為對照組的1.823倍(P＜0.05)，其促滲能力優(yōu)于所考察的所有化學(xué)促滲劑。而負極性駐極體對鹽酸利多卡因的透皮促滲效果與化學(xué)促滲劑組相比，促滲能力沒有顯著性提高。3)正極性駐極體與化學(xué)促滲劑聯(lián)用對鹽酸利多卡因的透皮促滲作用優(yōu)于負極性駐極體與化學(xué)促滲劑聯(lián)用的作用。其中，正極性駐極體與5％氮酮聯(lián)用，促滲作用為5％氮酮利多卡因貼劑和對照組的1.787倍(P＜0.05)和2.974倍(

12、P＜0.05)。即正極性駐極體與5％氮酮聯(lián)用對利多卡因有協(xié)同經(jīng)皮促滲作用。 根據(jù)上述研究結(jié)果，本文以丙烯酸酯壓敏膠為基質(zhì)，5％氮酮為化學(xué)促滲劑，采用有機溶劑揮發(fā)法，制備正極性駐極體利多卡因貼劑。單因素考察了增塑劑和交聯(lián)劑對貼劑粘附性的影響。結(jié)果顯示：隨著增塑劑含量的增加，貼劑的初粘力相應(yīng)的增加，而持粘力逐漸下降；隨著交聯(lián)劑用量增加，初粘力逐漸下降，而持粘性呈增大后降低的趨勢。為了進一步確定處方，本文以貼劑的持粘力和初粘力為考察指

13、標，采用正交實驗設(shè)計方法對處方進行優(yōu)選，并對優(yōu)化后處方工藝質(zhì)量和貼劑的體外相關(guān)指標進行了評價和考察。結(jié)果表明：駐極體利多卡因貼劑的體外藥物釋放規(guī)律符合Higuchi方程，其5h的釋放量達到了85％；駐極體利多卡因體外經(jīng)皮實驗過程符合零級吸收方程，穩(wěn)態(tài)透皮速率為51.77μg/cm2·h；在恒溫恒濕條件下，駐極體的表面電位和貼劑的藥物含量穩(wěn)定，貼劑的粘性適中，對皮膚無毒性、無刺激性，是一種安全有效的藥物制劑。 為了考察不同表面電位

14、駐極體、不同表面電位駐極體與化學(xué)促滲劑聯(lián)用對不同極性藥物的促滲規(guī)律，本文比較研究了含或不含化學(xué)促滲劑的駐極體利多卡因貼劑與駐極體美洛昔康貼劑的體外經(jīng)皮滲透行為。研究結(jié)果表明：1)不同表面電位駐極體與促滲劑聯(lián)用，對美洛昔康的經(jīng)皮促滲作用分別為美洛昔康貼劑和含油酸乙酯美洛昔康貼劑的2.648～4.498倍(P＜0.05)和1.828～3.064倍(P＜0.05)，促滲能力由大到小依次排序為：-800V＞-1000V＞-600V＞-400V＞

15、-200V＞+1000V。負極性駐極體與促滲劑對美洛昔康的協(xié)同促滲作用隨駐極體表面電位的增加增強。2)不同表面電位駐極體與化學(xué)促滲劑聯(lián)用對鹽酸利多卡因的經(jīng)皮促滲作用分別為利多卡因貼劑和含5％氮酮利多卡因貼劑的1.614～2.592倍(P＜0.05)和1.058～1.700倍(P＜0.05)，促滲能力由大到小依次排序為：+1000V＞+800V＞+600V＞+200V＞+400V＞-1000V。正極性駐極體與促滲劑對鹽酸利多卡因的協(xié)同促滲

16、作用也隨著駐極體表面電位的增加而增強。3)不同極性駐極體對藥物的經(jīng)皮吸收促進作用，與藥物的極性有著密切的關(guān)系。 本文研制的駐極體利多卡因貼劑是一種物理促滲方法和化學(xué)促滲方法相結(jié)合的透皮貼劑。駐極體作為一種新型的安全無毒的物理促滲方法，在本文中顯示了其獨特的促滲能力，實驗證明：駐極體具有優(yōu)良的藥物透皮吸收促進作用，可作為一種新型的促滲方法用于經(jīng)皮給藥；通過對不同極性駐極體對不同極性藥物的促滲作用以及與化學(xué)促滲劑和駐極體表面電位關(guān)系