鹽酸利多卡因鼻腔凝膠劑的研制及腦內(nèi)遞藥特性研究.pdf

1、鹽酸利多卡因(LidocaineHydrochloride，LID)屬于酰胺類的局麻藥，由于其具有作用快而強(qiáng)，時(shí)效長(zhǎng)，穿透力大、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是理想的局麻藥。近年來(lái)，隨著研究的深入，LID的許多新功效被發(fā)現(xiàn)，其在臨床上的應(yīng)用日益廣泛。其中，在治療偏頭痛方面，療效顯著。國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)臨床觀察報(bào)道。 偏頭痛為神經(jīng)血管功能障礙，與血管舒縮失調(diào)有關(guān)，頭痛發(fā)作前血管收縮，局部血流減少，頭痛期則血管擴(kuò)張，呈現(xiàn)高血流量灌注，但引起腦血

2、管動(dòng)力學(xué)變化的原因仍不甚清楚。LID可能的作用機(jī)制是選擇性收縮血管，使血流減慢，從而減輕血流對(duì)血管壁的沖擊。 現(xiàn)行的LID給藥方式主要有：靜脈滴注，組滯星狀神經(jīng)節(jié)注射，口服給藥。前兩者用藥不便，后者因嚴(yán)重的首過(guò)效應(yīng)而使生物利用度低。也有滴鼻劑的應(yīng)用報(bào)道，通常以2％～4％的濃度給藥1～2mL，但其體積過(guò)大，易流失，在一定程度上影響了治療效果。 鼻腔給藥是近年來(lái)研究較多的給藥途徑之一，不僅具有藥物吸收迅速、無(wú)首過(guò)效應(yīng)、給藥方

3、便、患者順應(yīng)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，而且還具有向腦內(nèi)遞藥的特性。上述特點(diǎn)均有利于LID以鼻腔給藥方式應(yīng)用于臨床偏頭痛的治療。親水凝膠不僅可延長(zhǎng)藥物與鼻粘膜的接觸時(shí)間，且能減少刺激性。本課題擬將LID制成鼻腔凝膠劑，評(píng)價(jià)其給藥后的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及腦內(nèi)遞藥特性，旨為L(zhǎng)ID臨床應(yīng)用提供有效便捷的新制劑。 本文第一部分將LID制成凝膠劑。篩選了幾種親水凝膠材料，結(jié)合刺激性和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，選擇了較為合適的基質(zhì)材料，制備LID凝膠劑。在基本處方的基礎(chǔ)上進(jìn)

4、一步通過(guò)體外釋放試驗(yàn)以及生物黏附強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)，利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)．效應(yīng)面優(yōu)化的方法篩選出較優(yōu)處方。 第二部分對(duì)LID鼻腔凝膠劑的安全性進(jìn)行了考察。應(yīng)用在體蟾蜍上腭模型考察了LID鼻腔凝膠劑對(duì)粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)的影響，應(yīng)用掃描電鏡考察了LID鼻腔凝膠劑對(duì)大鼠鼻粘膜形態(tài)及纖毛數(shù)量的影響，從而綜合評(píng)價(jià)制劑的鼻粘膜毒性。結(jié)果表明，LID鼻腔凝膠劑和基質(zhì)均無(wú)不良影響。 第三部分評(píng)價(jià)了LID鼻腔凝膠劑的生物利用度。建立了反相高效液相色譜紫外檢測(cè)法測(cè)

5、定血漿LID濃度，采用蛋白沉淀法處理血樣。經(jīng)方法學(xué)評(píng)價(jià)，提取回收率、準(zhǔn)確度和精密度符合生物樣品的測(cè)定要求。測(cè)定了8只家兔鼻腔給予LID凝膠劑后的血漿LID濃度，并分別與靜脈注射劑、鼻腔噴霧劑、口服溶液劑的血漿LID濃度比較。結(jié)果表明，鼻腔凝膠劑、鼻腔噴霧劑相對(duì)于靜脈注射劑的生物利用度分別為(99．73~20．92)％，(58．45~14．10)％，而口服溶液僅為(27．15~6．47)％。提示：鼻腔給藥能夠避免首過(guò)效應(yīng)，凝膠劑鼻腔給藥的

6、生物利用度較溶液劑有所提高。 第四部分建立了測(cè)定大鼠血漿和腦脊液中LID濃度的HPLC檢測(cè)方法，經(jīng)方法學(xué)考察，該分析方法符合生物樣品分析要求，可用于大鼠給藥后LID血漿和微透析樣品中藥動(dòng)學(xué)研究。給予LID鼻腔凝膠劑、鼻腔溶液劑、靜脈注射劑及口服溶液后，嗅球、側(cè)腦室及血漿中LID藥動(dòng)學(xué)行為存在差異；以DTI(藥物靶向指數(shù))為指標(biāo)，評(píng)價(jià)LID經(jīng)鼻腔給藥后的腦內(nèi)遞藥特性。結(jié)果表明，LID鼻腔凝膠、溶液劑給藥后嗅球的DTl分別2．15和