血尿酸與非酒精性脂肪肝的關(guān)系：一項基于東風-同濟隊列的研究.pdf

1、目的：本研究基于東風-同濟隊列的中老年人，采用前瞻性隊列研究方法探討血尿酸水平與非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的病因關(guān)系，以及尿酸水平與NAFLD嚴重程度的相關(guān)性。
　　方法：東風-同濟隊列于2008~2010年間共納入基線調(diào)查對象27009人，本次研究排除基線腹部-B超脂肪肝，過量飲酒、慢性肝炎、肝硬化、藥物性脂肪肝、乙肝感染人群和肝臟 B超檢查資料缺失者，共14

2、821人未患NAFLD納入研究，并進行5年的隨訪跟蹤。隨后對2013年成功隨訪到的人群進行篩選，根據(jù)嚴格的納入排除標準，最終將符合要求的8429人作為本研究的研究對象。通過調(diào)查問卷的方式獲取研究對象的社會人口學、生活方式因素、疾病史等資料；通過體檢的方式搜集研究對象的身高、體重、腹部B超及血液生化指標的數(shù)據(jù)。運用t檢驗（或方差分析）和χ2檢驗分別對連續(xù)性變量和分類變量進行統(tǒng)計分析。利用Logistic回歸分析、協(xié)方差、線性回歸和工具變量

3、法評估血尿酸水平與NAFLD的病因關(guān)系及其嚴重程度的相關(guān)性。
　　結(jié)果：（1）基線資料：本課題共納入研究對象8429人，其平均年齡為（61.7±7.8）歲；男女性別比例為1:1.28（男性3700人，占總?cè)巳旱?3.9％，女性4729人占總?cè)巳旱谋壤秊?6.1%）；研究對象的平均體質(zhì)指數(shù)（Body mass index,BMI）為（23.3±2.8）kg/m2。本研究自2008年始，經(jīng)過5年隨訪，研究對象5年后新發(fā)NAFLD200

4、7例，發(fā)病率為23.8%。
　?。?）尿酸水平與NAFLD發(fā)病風險的關(guān)系：將尿酸水平按照四分位數(shù)分成四層，校正混雜因素后，研究對象尿酸水平高劑量組第二、三、四層與最低劑量組比較，發(fā)生NAFLD的風險依次升高，對應的比值比（Odds ratios,ORs）和95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）分別為1.31(1.11-1.55),1.43(1.22-1.69),1.71(1.45-2.01)，Ptrend<

5、0.001。尿酸水平的逐步升高，使NAFLD的發(fā)病風險依次上升，呈劑量依賴關(guān)系，且在女性或正常體重人群中尤為顯著。此外，調(diào)整協(xié)變量后，尿酸水平每增加1mg/dL,整體人群NAFLD發(fā)病的風險就增加，OR=1.18(95%CI:1.12,1.24,P<0.001)。
　?。?）單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism,SNP）與尿酸水平的相關(guān)性：SLC249基因的SNP位點rs11722228與A

6、BCG2基因的SNP位點rs2231142都與尿酸水平升高有關(guān)。rs11722228位點以CC基因型的人群尿酸水平作為參照，CT基因型的人群尿酸水平升高5.4%，TT基因型人群尿酸水平升高7.2%。類似，尿酸水平與rs2231142含T基因的個數(shù)呈正相關(guān)。兩個SNP綜合分析發(fā)現(xiàn)，突變基因T的個數(shù)與尿酸水平也呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系。此外，分析發(fā)現(xiàn)rs11722228與rs2231142與潛在的混雜因素無明顯的相關(guān)性。
　?。?）尿酸水平與

7、NAFLD的病因關(guān)系：在多變量Logistic回歸模型中，SLC249基因SNP位點rs11722228的等位基因CT+TT基因型與CC基因型人群比較，NAFLD發(fā)生的風險OR值為0.95（95%CI:0.81-1.11，P=0.53），相應的，rs2231142位點GT+TT基因型與GG基因型人群比較，以及兩個SNP位點CT+TT+GT+TT基因型與CC+GG基因型比較，NAFLD發(fā)生的風險均無統(tǒng)計學差異。孟德爾隨機化分析發(fā)現(xiàn)與尿酸水

8、平相關(guān)的SNP位點rs11722228的等位基因與NAFLD的發(fā)病沒有顯著的相關(guān)性（OR=0.93，95%CI:0.82-1.05），且該觀察效應值與期望效應值（OR=1.03，95%CI:1.03-1.03）無統(tǒng)計學差異（P=0.09）。類似，ABCG2基因的SNP位點rs2231142的等位基因及與rs11722228的基因型的綜合效應與 NAFLD發(fā)病均無顯著的相關(guān)性，且與對應的期望效應值比較，差異無統(tǒng)計學意義。
　?。?）

9、尿酸水平與NAFLD嚴重程度的相關(guān)性：將尿酸水平分成四層，隨著尿酸水平的升高，反應肝臟炎癥的指標谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）和γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（Gamma-glutamyl transferase,GGT）以及反應肝臟纖維化的指數(shù)APRI和FIB-4的平均水平逐漸增加。此外，隨著尿酸水平的升高，ALT升高的風險增加。在校正混雜因素之后，尿酸水平第二、三、四層的人群與尿酸水平最低劑量組比較， A

10、LT升高的風險OR（95% CI）依次為1.08(0.81-1.45),1.17(0.87-1.57),1.57(1.17-2.11)。對應的，尿酸水平上升，GGT、APRI、FIB-4升高的風險也逐漸增加。
　　結(jié)論：尿酸水平升高使NAFLD的發(fā)病風險增加，在女性或正常體重的人群中更為顯著。孟德爾隨機化分析結(jié)果顯示高尿酸水平不是NAFLD發(fā)病的病因，或只是其發(fā)生的一個標志性分子，仍需大樣本資料進一步驗證。此外，尿酸的升高會增加N