ATPM-ET的抗焦慮、抗抑郁作用評(píng)價(jià)及機(jī)制研究.pdf

1、大量研究表明阿片受體系統(tǒng)參與了獎(jiǎng)賞機(jī)制和情緒調(diào)控。激活κ阿片受體可以調(diào)控動(dòng)物的焦慮樣、抑郁樣行為，但確切作用及作用機(jī)制尚不清楚。且具有部分μ受體活性的κ阿片受體激動(dòng)劑對(duì)情緒調(diào)控作用尚未研究。[(-)-3-N-Ethylaminothiazolo[5,4-b]-N-cyclopropylmethylmorphinan hydrochloride](ATPMET)是新型κ受體激動(dòng)劑，μ受體部分激動(dòng)劑，前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ATPM-ET鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)

2、，中樞鎮(zhèn)靜副作用小，同時(shí)還能抑制嗎啡軀體依賴(lài)和海洛因自身給藥行為。
　　目的:通過(guò)不同情緒評(píng)價(jià)模型，探索具有部分μ受體活性的κ受體激動(dòng)劑ATPM-ET對(duì)情緒調(diào)控的作用及潛在機(jī)制。
　　方法:(1)檢測(cè)ATPM-ET對(duì)動(dòng)物焦慮樣行為的影響。該部分利用高價(jià)十字迷宮模型和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜋z測(cè)ATPM-ET對(duì)動(dòng)物焦慮樣行為的影響，分組情況為:對(duì)照組（空白對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照）、給藥組;給藥劑量:陽(yáng)性藥組(地西泮，1 mg/kg)、給藥組（AT

3、PM-ET，2 mg/kg、1 mg/kg、0.5 mg/kg）;給藥方式:皮下注射。(2)檢測(cè)ATPM-ET對(duì)動(dòng)物抑郁樣行為的影響。該部分利用強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)檢測(cè)ATPM-ET對(duì)動(dòng)物抑郁樣行為的響，分組情況為:對(duì)照組（空白對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照）、給藥組;給藥劑量:陽(yáng)性藥組（氟西汀，10 mg/kg）、給藥組（ATPM-ET，1 mg/kg、0.5 mg/kg、0.05 mg/kg）;給藥方式:皮下注射。(3)檢測(cè)參與ATPM-ET調(diào)控

4、焦慮樣、抑郁樣情緒的阿片受體亞型。該部分利用κ受體阻斷劑nor-BNI（nor-Binaltorphimine）和μ受體阻斷劑β-FBA(β-Funaltrexamine)阻斷相應(yīng)的受體亞型，再給ATPM-ET并進(jìn)行情緒評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，依據(jù)結(jié)果分析藥物的作用與相應(yīng)亞型的關(guān)系。分組情況:對(duì)照組（空白對(duì)照、藥物對(duì)照）、阻斷劑組（空白組、藥物組）;給藥劑量:κ受體阻斷劑組(nor-BNI，10 mg/kg)、μ受體阻斷劑組(β-FNA，20 mg/

5、kg)、給藥組(ATPM-ET，2mg/kg);給藥方法:阻斷劑通過(guò)腹腔注射，其他則通過(guò)皮下注射。(4)檢測(cè)ATPM-ET對(duì)動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)的影響。該部分通過(guò)自發(fā)活動(dòng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)ATPM-ET對(duì)動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)的影響，分組為:對(duì)照組、給藥組;給藥劑量:給藥組(ATPM-ET，0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg);給藥方法:皮下注射。(5)檢測(cè)ATPM-ET對(duì)條件位置厭惡行為的影響。該部分通過(guò)

6、條件厭惡模型檢測(cè)ATPM-ET對(duì)于厭惡行為的影響，分組為:對(duì)照組（空白對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照）、給藥組;給藥劑量:陽(yáng)性對(duì)照組(U50，488H，5 mg/kg)、給藥組(ATPM-ET，2 mg/kg);給藥方式:皮下注射。
　　結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn)在高架十字迷宮行為中，ATPM-ET(1 mg/kg和2 mg/kg，s.c.)顯著增加動(dòng)物在開(kāi)臂活動(dòng)時(shí)間，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中ATPM-ET（1 mg/kg和2mg/kg，s.c.）顯著增加動(dòng)物在中央?yún)^(qū)域

7、的活動(dòng)時(shí)間，表明ATPM-ET具有抗焦慮作用。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)中，ATPM-ET（0.5 mg/kg和1 mg/kg，s.c.）均顯著降低動(dòng)物不動(dòng)時(shí)間，表明ATPM-ET具有抗抑郁作用。并且ATPM-ET的抗焦慮作用和抗抑郁作用可以被κ阿片受體阻斷劑nor-Binaltorphimine(nor-BNI，10 mg/kg)抑制，但不受μ阿片受體阻斷劑β-Funaltrexamine(β-FNA，10mg/kg)影響，表明ATPM