急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓規(guī)范化管理的多中心研究.pdf

1、背景與目的：
　　急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke,AIS),又叫急性腦梗死（Acute Cerebral Infarction,ACI),是指因腦部血液循環(huán)供應(yīng)障礙,缺血、缺氧所導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。研究表明,急性腦梗死在我國已經(jīng)成為了最為危害中老年人群體的身體健康和生命的主要疾病之一。急性腦梗死發(fā)病率、致殘率高,給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。治療的及時(shí)性和合理性對患者的預(yù)后產(chǎn)生了重要

2、的影響。阿替普酶靜脈溶栓(Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator,IV rtPA)是現(xiàn)在國際上承認(rèn)的治療急性腦梗死唯一有效的治療方法。此方法至今為止已經(jīng)歷經(jīng)了20余年。其間經(jīng)過了大量藥物臨床實(shí)驗(yàn),并且在多項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究后,證實(shí)了靜脈溶栓可以作為治療急性超早期腦梗死的首選治療方法。深圳市缺血性卒中溶栓治療起步較晚,溶栓率和規(guī)范化程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國際水平。這嚴(yán)重影響了 A

3、IS治療的效果。且至今未曾對急性缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓規(guī)范化管理進(jìn)行過系統(tǒng)的評估。因此,為促進(jìn)嚴(yán)格遵守國際指南推薦的診療規(guī)范,以改善卒中患者的預(yù)后,深圳非常有必要參照中國國家卒中登記(CNSR)的模式建立自己的溶栓安全監(jiān)測系統(tǒng)來把握急性缺血性卒中的醫(yī)療現(xiàn)狀,同時(shí)規(guī)范溶栓治療。本研究主要目的是分析深圳市多家公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的現(xiàn)狀及其差異。其次是評價(jià)臨床應(yīng)用阿替普酶療效及其影響因素。再次是和

4、國內(nèi)外經(jīng)典的大型臨床試驗(yàn)相比較,評估深圳市開展rt-PA溶栓工作的規(guī)范化程度。通過以上研究,為進(jìn)一步完善rt-PA靜脈溶栓綠色通道及制定相關(guān)臨床規(guī)范提供參考依據(jù)。
　　對象和方法：
　　本研究選取本市1家三級醫(yī)院和2家二級醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2011年1月1日～2014年12月31日接受rt-PA靜脈溶栓的缺血性腦卒中住院患者作為研究對象,按照入院順序連續(xù)納入,患者在知情同意的原則下自愿參加本研究。靜脈溶栓方法采用rt-PA0.9m

5、g/kg(最大劑量≤90mg),10％劑量靜脈推注1min,90％靜脈點(diǎn)滴≥60min。采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分,分別給予二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組患者溶栓前、1小時(shí)、2小時(shí)、24小時(shí)、7天、14天評分,以了解患者早期神經(jīng)功能恢復(fù)情況；在患者治療后14天和3個(gè)月給予改良Rankin量表評分(Modified Rankin Scale,mRS)評分以評定預(yù)后殘疾程度。在患者治療后14天和3個(gè)月給予Barthel指數(shù)(Bar

6、thel Index,BI)評分方法了解日常生活能力。統(tǒng)計(jì)治療24小時(shí)內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血的比例和3月內(nèi)死亡率評價(jià)溶栓治療安全性。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X±S)表示,經(jīng)t檢驗(yàn)，計(jì)算P值,計(jì)數(shù)資料進(jìn)行?2檢驗(yàn),比較二級醫(yī)院和三級醫(yī)院之間患者基本情況、溶栓處置進(jìn)程、臨床療效及安全性等的差異性,并分析其原因。參考天壇卒中管理工具軟件,確定對自變量界值,并與其他自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析,分別以rt-PA靜脈溶栓治療后的早期并發(fā)癥、

7、遠(yuǎn)期臨床預(yù)后、溶栓后死亡等指標(biāo)為因變量,各種因素為自變量,分析影響因素并解釋其原因。計(jì)算校正潛在混雜因素后的自變量每變化1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差水平的優(yōu)勢比(OR)及其95%可置信區(qū)間(CI)。雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析采用IBM SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。
　　結(jié)果：
　　二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組組間比較。兩組發(fā)病前mRS評分均為0分。女性比例(Female%)、年齡(Age)、入院收縮壓(In-SBP)、入院舒張壓(

8、In-DBP)、溶栓前收縮壓(Pre-SBP)、溶栓前舒張壓(Pre-DBP)、入院血糖水平(In-GLU)、高血壓患病率(HBP%)、糖尿病患病率(DM%)、住院天數(shù)(Day)、住院費(fèi)用(Cost)等基本無差異(P＞0.05)。入院NIHSS評分分別為12.35±5.021和15±5.722,P=0.005。二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組收治患者受教育程度不同,二級醫(yī)院組小學(xué)及以下學(xué)歷患者比例明顯高于三級醫(yī)院組,而大專及以上學(xué)歷比例明顯低于三

9、級醫(yī)院組。二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組溶栓處置進(jìn)程組間比較。兩組急診到影像時(shí)間(Door-to-Imaging Time,DIT)和發(fā)病到溶栓時(shí)間(Onset-to-Needle Time,ONT)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二級醫(yī)院組發(fā)病到急診室時(shí)間(Onset-to-Door Time,ODT)、病房到溶栓時(shí)間(Ward-to-Needle Time,WNT)長于三級醫(yī)院組。二級醫(yī)院組獲取影像到入院登記時(shí)間(Imaging-to-Register Ti

10、me,IRT)、入院登記到到達(dá)病房時(shí)間(Register-to-Ward Time,RWT)、急診到溶栓時(shí)間(door-to-needle Time,DNT)、影像到溶栓時(shí)間(Imaging-to-Needle Time,INT)短于三級醫(yī)院組。二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組治療前后各時(shí)間點(diǎn)NIHSS評分比較。二級醫(yī)院組患者溶栓前NIHSS評分較三級醫(yī)院組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)NIHSS評分中位數(shù)呈下降趨勢。兩組患者1小時(shí)、

11、2小時(shí)、24小時(shí)NIHSS評分均無明顯變化。在溶栓后第7天,兩組患者NIHSS評分均表現(xiàn)為明顯下降趨勢。二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組治療后14天NIHSS評分（X±S)分別為6.78±7.590和9.69±11.188,U=2099.00,P=0.395,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組早期并發(fā)癥發(fā)生情況比較,兩組任何部位的出血、24h sICH、院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、30天內(nèi)死亡等早期并發(fā)癥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者均未發(fā)生藥物過敏

12、反應(yīng)。二級醫(yī)院組和三級醫(yī)院組預(yù)后比較。溶栓后14天兩組mRS評分無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二級醫(yī)院組溶栓后90天mRS評分略低于三級醫(yī)院,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者溶栓后14天兩組BI評分與溶栓后90天BI評分無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　采用Logistic單因素回歸分析,研究所有患者溶栓后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血(24hsICH)和院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)兩個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥的影響因素。入院血糖(In-GLU)≥7.0mmol/L、溶栓前G

13、CS昏迷評分≤8分、SICH評分≥3分、洼田飲水試驗(yàn)評分≥2分、Iscore1年評分≥140分與24hsICH的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。性別(Gender)、年齡(Age)、受教育程度(EDU)、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、脂代謝異常(Ach)、高同型半胱氨酸血癥(Hyp)、房顫(AF)、高血壓(Hypertension)、入院及溶栓前血壓(In-HBP and Pre-HBP)較高、溶栓前NIHSS評分水平(Pre-NIHSS)、牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目

14、分型(OCSP)、TOAST分型、AIS-APS評分、ESSEN評分、改善側(cè)枝循環(huán)藥物尤瑞克林、rt-PA劑量0.6～0.9mg/Kg之間各劑量組與24hsICH無相關(guān)性。血脂(Achol)異常、rt-PA單位劑量＜0.8mg/Kg、溶栓前NIHSS評分≥22分、溶栓前GCS昏迷評分≤8分、牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目類型(OCSP)完全前循環(huán)梗塞(TACI)和后循環(huán)梗塞(POCI)、DRAGON評分≥7分、洼田飲水試驗(yàn)評分≥2分、AIS-AP

15、S評分≥21分、Iscore30天評分≥180分和Iscore1年評分≥140分時(shí)與患者并發(fā)院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。性別、年齡、文化程度、ONT、糖尿病(DM)、入院血糖水平(In-GLU)、動(dòng)脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸血癥、尤瑞克林、房顫、rt-PA使用總量(mg)、入院收縮壓(In-SBP)、入院舒張壓(In-DBP)、溶栓前收縮壓(Pre-SBP)、溶栓前舒張壓(Pre-DBP)、溶栓前NIHSS評分(Pre-NIH

16、SS)、TOAST分型、SICH評分、ESSEN評分與發(fā)生院內(nèi)獲得性肺炎無相關(guān)性。將上述與發(fā)生早期并發(fā)癥呈相關(guān)性的因素納入Logistic多元回歸分析。Iscore1年評分≥140分時(shí),患者溶栓后24h發(fā)生 sICH風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。洼田飲水試驗(yàn)吞咽功能評估和AIS-APS評分與并發(fā)院內(nèi)獲得性肺炎均呈正相關(guān)。
　　運(yùn)用單因素Logistic回歸分析篩選影響90天預(yù)后水平的影響因素。女性(Female)、糖尿病(DM)、入院血糖(In-

17、GLU)≥7mmol/L、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、血脂異常(Ach)、入院收縮壓或溶栓前收縮壓≥140mmHg、溶栓前NIHSS評分≥22分、入院GCS昏迷評分≤12分、牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目分型(OCSP)3型和4型、任何部位出血(Bleed)、24hsICH、DRAGON評分≥7分、洼田飲水試驗(yàn)≥2分、AIS-APS評分≥14分、ESSEN評分≥3分、Iscore30天評分≥180分、Iscore1年評分≥140分與溶栓后90天預(yù)后不良

18、呈正相關(guān)。45?54歲患者與溶栓后90天預(yù)后優(yōu)于其他年齡組。進(jìn)一步運(yùn)用Logistic多元回歸分析,女性、牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目分型(OCSP)完全前循環(huán)梗塞(TACI)和后循環(huán)梗塞(POCI)、任何部位的出血、洼田飲水試驗(yàn)≥2分、AIS-APS評分≥14分以及Iscore1年評分≥140分與溶栓后90天預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。
　　運(yùn)用Logistic單因素回歸分析研究影響溶栓后死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素。其中入院血糖≥7.0mmol/L、溶栓

19、前收縮壓≥180 mm Hg、牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目分型(OCSP)完全前循環(huán)梗塞(TACI)和后循環(huán)梗塞(POCI)、院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、DRAGON評分3?6分、AIS-APS評分≥14分、Iscore30天評分≥140分及Iscore1年評分≥140分與溶栓后30天內(nèi)和90天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。入院GCS昏迷評分≤8分溶栓后30天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)入院GCS昏迷評分≤12分時(shí),溶栓后90天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。發(fā)生任何部位的出血對溶

20、栓后30天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)無影響,但增加溶栓后90天死亡風(fēng)險(xiǎn)。而性別、年齡、文化程度、ONT、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂代謝異常、高同型半胱氨酸血癥、尤瑞克林、房顫、rt-PA總量(mg)、rt-PA單位劑量(mg/Kg)、入院收縮壓、入院舒張壓、溶栓前舒張壓、溶栓前NIHSS評分、SICH評分、TOAST分型、洼田飲水試驗(yàn)、ESSEN評分與溶栓后30天內(nèi)和90天內(nèi)死亡均無顯著相關(guān)性。進(jìn)一步運(yùn)用Logistic多元回歸分析對溶栓后30天內(nèi)和90天內(nèi)死

21、亡的影響因素進(jìn)行篩選。入院GCS昏迷評分≤8分時(shí),溶栓后90天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,而溶栓后30天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加。發(fā)生sICH增加溶栓后30天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn),而與溶栓后90天內(nèi)死亡無明顯相關(guān)性。AIS-APS評分7?20分30天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。
　　本研究發(fā)病-溶栓時(shí)間(Onset-to-Needle Time,ONT)與CNSR研究比較,ONT中位數(shù)分別為180(IQR,30?480)分鐘和180(IQR,150?280)分鐘。而與R

22、CSN、SITS-MOST等發(fā)達(dá)國家研究結(jié)果比較明顯延長。急診到溶栓時(shí)間(Door-to-Needle Time,DNT)中位數(shù)為120(IQR,15?360)分鐘,長于 CNSR、RCSN、SITS-MOST等國內(nèi)外研究。急診到影像時(shí)間(Door-to-Imaging Time,DIT)中位數(shù)為15(IQR,0?103)分鐘,短于CNSR、RCSN、SITS-MOST等國內(nèi)外研究。INT中位數(shù)為90(IQR,0?300)分鐘,與CNS

23、R相當(dāng),長于RCSN、SITS-MOST等國外臨床研究。
　　結(jié)論：
　　1.二級醫(yī)院和三級醫(yī)院應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中溶栓處置工作模式不同,二級醫(yī)院模式更有利于縮短DNT,病情較重的患者更傾向于就診于三級醫(yī)院,但二者溶栓時(shí)間窗、處置效率、療效和安全性無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,靜脈溶栓應(yīng)該在二級醫(yī)院積極推廣,以使更多的患者獲益。
　　2.房顫與溶栓早期并發(fā)sICH及院內(nèi)獲得性肺炎、溶栓后90天預(yù)后和溶栓后死亡

24、風(fēng)險(xiǎn)均無相關(guān)性,不應(yīng)作為溶栓的禁忌癥。
　　3.45?54歲患者接受溶栓治療獲益更多,75歲以上患者接受溶栓治療仍可獲益。
　　4.溶栓前收縮壓180mmHg以上提示近期和遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)高,溶栓前收縮壓140mmHg以上即提示溶栓后90天預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加。
　　5.既往合并糖尿病或入院血糖≥7.0mmol/L提示預(yù)后不佳。
　　6.ONT超過4.5小時(shí)時(shí)間窗不增加早期并發(fā)癥、溶栓后90天預(yù)后不良和溶栓后死亡風(fēng)險(xiǎn),擴(kuò)