鹽酸二甲雙胍口服制劑的體外溶出及在比格犬體內(nèi)的相對生物利用度研究.pdf

1、固體制劑的生物等效性和體外溶出試驗是評價制劑質(zhì)量一致性的兩個基本方法。如果藥物的體外溶出和體內(nèi)吸收之間能建立好的相關(guān)性，則可通過體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收，不僅能夠降低制劑的生物不等效風險，而且能節(jié)約資源，并大幅提高藥品研發(fā)效率。本研究以鹽酸二甲雙胍為模型藥物，進行了不同釋放速率的鹽酸二甲雙胍口服制劑的體外溶出及其在比格犬體內(nèi)的相對生物利用度研究。
　　目的：采用體外溶出方法和比格犬體內(nèi)試驗評價市售鹽酸二甲雙胍口服制劑的質(zhì)量，

2、比較不同劑型間的相對生物利用度。對生物不等效風險較高的腸溶制劑進行餐前和餐后生物等效性研究，為臨床合理用藥提供參考，同時尋找可以區(qū)分腸溶制劑內(nèi)在質(zhì)量的體外溶出方法。
　　方法：⑴采用轉(zhuǎn)籃法，測定具有不同釋放速率特征的市售鹽酸二甲雙胍制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線；選取其中4種制劑（速釋片A、腸溶膠囊B、印度產(chǎn)緩釋片 C和國產(chǎn)緩釋片 D），根據(jù)簡化四交叉試驗設(shè)計，分別給12只健康比格犬喂服各制劑500mg，洗脫期為7d，用HPLC-

3、UV法測定二甲雙胍的血藥濃度，采用非房室模型法計算各制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)，并進行相對生物利用度評價。⑵采用轉(zhuǎn)籃法測定7種鹽酸二甲雙胍腸溶制劑在4種不同pH值溶液中的溶出曲線。選擇其中體外溶出特征差異顯著的3種制劑，采用三制劑三周期交叉試驗設(shè)計，分別于空腹和餐后給6只比格犬喂服鹽酸二甲雙胍腸溶制劑各500 mg，考察其體內(nèi)生物等效性，并觀察食物對制劑吸收的影響。
　　結(jié)果：①所考察的鹽酸二甲雙胍速釋片、腸溶膠囊和緩釋劑型的體外溶出結(jié)

4、果均滿足各制劑項下的質(zhì)量標準，其中3種鹽酸二甲雙胍緩釋制劑溶出曲線的相似因子f2均大于50。②所考察的速釋片（A）、腸溶膠囊（B）、印度產(chǎn)緩釋片（C）和國產(chǎn)緩釋片（D）在12只比格犬體內(nèi)的主要藥動學(xué)參數(shù)為：Tmax為（1.18±0.45）、（2.11±0.96）、（1.95±0.65）和（2.48±1.04）h，Cmax為（17.7±7.2）、（12.91±7.13）、（6.96±1.91）和（7.14±2.06）μg·mL-1，AUC

5、0-24 h為（58.30±18.70）、（48.75±24.16）、（35.21±9.61）和（40.59±13.56）μg·h·mL-1。以AUC0-24 h計，制劑B、C、D相對于制劑A的平均相對生物利用度分別為（87.18±34.46）％、（68.23±19.83）%和（73.93±19.45）%。③所考察的腸溶制劑在pH1.2和pH4.5的溶出介質(zhì)中都幾乎不釋放，2 h累積溶出度小于10%；其中三種制劑（I、J和K）在pH6.

6、0和pH6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線有顯著性差異，但在pH6.8磷酸鹽緩沖液中45 min內(nèi)釋放均達75%以上，三種制劑兩兩之間的相似因子f2均小于50。④6只健康比格犬空腹口服500mg鹽酸二甲雙胍腸溶制劑I、J和K后的主要藥動學(xué)參數(shù)如下：Tmax為（1.63±0.86）、（1.96±0.90）和（2.83±1.66） h，Cmax為（15.87±9.30）、（18.06±6.96）和（13.49±10.42）μg·mL-1， AU

7、C0-24h為（48.79±26.98）、（71.18±49.73）和（46.74±17.88）μg·h·mL-1。餐后試驗由于血藥濃度較低，無法計算藥動學(xué)參數(shù)。三種制劑空腹試驗下兩兩比較的相對生物利用度分別為（148.3±38.4）%（J/I），（121.1±77.2）%（K/I）和（83.2±46.8）%（K/J）。按照2010版藥典的等效性判斷標準，三種制劑兩兩之間都不具生物等效性。
　　結(jié)論：⑴鹽酸二甲雙胍速釋片在比格犬體