Ⅱ型心腎綜合征患者血漿中白細胞介素-27的水平變化及其臨床意義的初步探討.pdf

1、心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是近年來針對心臟合并腎臟損害提出的一組臨床綜合征，它是指心臟或腎臟其中一器官的急性或慢性損害導致的另一器官的急性或慢性受損。Ronco于2008年根據(jù)心腎發(fā)病的急慢及先后，將CRS分為5型，其中Ⅱ型CRS即狹義的心腎綜合征，它是指慢性心衰（chronic heart failure，CHF）合并慢性腎功能不全(ahronic kidney dysfunction，CKD)的臨

2、床綜合征。流行病學數(shù)據(jù)顯示，63％的CHF患者可出現(xiàn)CKD，在一項急性失代償性心衰注冊研究（Acute Decompensated Heart Failure National Registry，ADHERE)中，對105000名住院的急性心衰患者進行調(diào)查分析，結果發(fā)現(xiàn)30%患者有慢性腎功能不全病史，21%的患者血肌酐水平>2 mg/dl，9%的患者血肌酐水平超過3 mg/dl；在另一項754名門診心衰患者調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，僅有17%患者

3、肌酐清除率>90 mL/min，39%的紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA)心功能IV級和31%的NYHA III級患者肌酐清除率<30 mL/min。而在CKD患者中心血管疾病的病死率是正常人群的10-20倍，心血管疾病占CKD患者總死亡人數(shù)的50%。以上臨床研究數(shù)據(jù)提示急、慢性心力衰竭和腎功能不全之間存在交互影響是CRS發(fā)病的關鍵。早期研究認為CRS中心腎交互損傷主要通過以下機制實現(xiàn)：在C

4、HF早期為保證正常的心臟排血量，機體交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的興奮性增強，腎素、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，ATII)及醛固酮生成增多，長期神經(jīng)激素內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活可導致心肌細胞發(fā)生壞死、凋亡、心肌纖維化，長期引起心室重構，導致心臟收縮功能下降，血漿中大量的腎

5、素和血管緊張素可引起腎臟出球動脈的收縮和腎小管周毛細血管滲透壓的升高，使腎小球濾過率下降，同時升高的醛固酮激素可導致腎小管出現(xiàn)纖維化，使CHF患者出現(xiàn)腎功能損傷。由于CRS尚缺乏廣泛認可的臨床治療指南，CRS的治療方案仍局限于心、腎衰竭/功能不全或已知CRS發(fā)病機制的針對性治療。針對以上CRS的發(fā)病機制，目前利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，A

6、CEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、促紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）等以及持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等藥物和方式已應用于CRS的治療。其中ACEI或ARB類藥物已成為治療CHF合并CKD的基石，這些藥物不僅可拮抗神經(jīng)激素的激活、改善心肌重構，還可減少尿蛋白，在一定程度上可延緩C

7、HF的病情進展和腎功能惡化，對CHF合并CKD患者的預后有所改善。但目前還沒有大規(guī)模臨床試驗證明這些藥物能夠顯著改善CRS預后，特別是Ⅱ型CRS患者的死亡率仍較高，預后差；提示存在尚未被發(fā)現(xiàn)的其它重要機制促進Ⅱ型CRS的發(fā)生發(fā)展。
　　目前研究報道Ⅱ型CRS的病理生理學機制可能與神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活、氧化應激反應、一氧化氮（nitric oxide，NO）和活性氧（reactive OxygenSpecies，ROS）的失衡、貧血等

8、有關。而伴隨氧化應激反應的增強，炎癥反應在Ⅱ型CRS發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色。越來越多證據(jù)表明，免疫激活和炎癥反應是Ⅱ型CRS的一個重要發(fā)病機制。研究顯示在Ⅱ型CRS患者外周血中促炎因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)的顯著升高，并且這些促炎癥因子表達隨著心腎功能惡化、抑炎因子如白細胞介素-10(interleukin-10，IL-

9、10）和轉錄生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β）降低而升高；表明促炎和抑炎等炎癥因子的失衡與Ⅱ型CRS發(fā)病密切相關。
　　白細胞介素-27(interleukin-27，IL-27)是具有促炎和抑炎雙向調(diào)節(jié)作用細胞因子，其主要通過信號轉導通路1（signal transducers activators transcription1，STAT1）和STAT3兩條信號通路進行信號傳導，

10、發(fā)揮生物學作用。IL-27通過激活STAT1信號通路，誘導輔助性T細胞（Thelper1，TH1）細胞發(fā)育所需的特異性轉錄因子T-bet的表達，促進TH1細胞產(chǎn)生干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ）,同時抑制調(diào)節(jié)性T細胞（Tegulatory T cell，Treg）細胞分泌抗炎細胞因子TGF-β發(fā)揮促炎作用；還可通過激活STAT1和STAT3信號通路抑制TH17細胞產(chǎn)生IL-17，促進1型調(diào)節(jié)性T細胞(type1 reg

11、ulatory Tcell，Tr1)細胞分泌IL-10限制炎癥反應。IL-27對TH1細胞的分化具有雙重調(diào)節(jié)作用，在機體炎癥反應早期，IL-27主要促進TH1細胞分化發(fā)揮促炎作用，而在炎癥反應晚期，IL-27可對TH1細胞進行負反饋調(diào)節(jié)，限制過強的炎癥反應，以維持機體的免疫平衡。目前研究已報道IL-27與CHF、冠心病的病情發(fā)展相關，動物實驗證實IL-27具有抑制動脈動脈硬化作用。那么，IL-27在Ⅱ型CRS中扮演何種角色，有待進一步研

12、究。本實驗通過觀察IL-27在Ⅱ型CRS外周血中的表達，從臨床的角度探討了IL-27與Ⅱ型CRS的潛在關系。
　　研究目的：
　　通過觀察IL-27在Ⅱ型CRS中的水平變化，探討IL-27與Ⅱ型CRS的關系。
　　資料與方法：
　　1.臨床資料選擇2013年11月至2014年8月于我院心內(nèi)科住院的CHF患者120例，分別記錄患者的性別、年齡、身高、體重、血壓、NYHA心功能分級、危險因素、血紅蛋白（hemoglo

13、bin，Hb）、空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、病因、應用藥物、LVEF、E/A值等指標。同期我院健康體檢者30例作為對照組。
　　2.排除標準急、慢性感染者、自身免疫性疾病者、風濕性心臟瓣膜病3個月內(nèi)有風濕活動者、甲狀腺功能異常者、惡性腫瘤患者、明顯肝功能不全者、原發(fā)性、繼發(fā)性腎功能不全者。
　　3.方法CHF患者根據(jù)腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR

14、)<60ml/min，分為Ⅱ型CRS組70例和單純CHF組50例，其中Ⅱ型CRS組按紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級,可分為NYHAⅡ級組28例，NYHAⅢ級組24例，NYHAⅣ級組18例；Ⅱ型CRS組按GFR分期，CKD3（GFR30-59ml/min）22例，CKD4(GFR15-29ml/min）25例，CKD5(GFR<15ml/min）23例。同期我院健康體檢者30例作為對照組。
　　分別檢測Ⅱ型CRS組、單純CHF

15、、對照組血漿IL-27（酶聯(lián)免疫吸附法）、BNP（直接化學發(fā)光法）、Cys-c（免疫透射比濁法檢測）、Hcy（循環(huán)酶法檢測）及hs-CRP（免疫比濁法）水平變化，所有研究對象均于入院后48h內(nèi)完成超聲心功能檢查。觀察不同組別，Ⅱ型CRS組中不同心功能分級、不同腎功能分期血清IL-27、Cys-c、Hcy、BNP、LVEF、hs-CRP水平變化。分析其IL-27與超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive pr

16、otein，hs-CRP)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、血清光抑素-c（Cystatin-c，Cys-c）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)的相關性。
　　4.統(tǒng)計學方法
　　使用SPSS18．0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（?x±s）表示，若滿足方差齊性

17、，多組之間比較應用單因素方差分析（One-way ANOVA），組間多重比較采用LSD法，若方差不齊則采用校正Welch檢驗，組間多重比較采用Dunnett's T3檢驗，IL-27與hs-CRP、BNP、LVEF、Cys-c、Hcy相關性采用Pearson相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　結果：
　　1.一般臨床資料比較三組患者在年齡分布、性別、吸煙、體重指數(shù)、血脂中比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0．05）；Ⅱ

18、型CRS組、單純心衰組FBG高于健康對照組（P<0.05），Ⅱ型CRS組、單純心衰組FBG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;Ⅱ型CRS組、單純心衰組Hb較健康對照組低（P<0.05），且Ⅱ型CRS組較單純心衰組低（P<0.05）。2.IL-27、心腎功能相關指標表達情況Ⅱ型CRS組、單純CHF組血漿IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平較健康對照組升高（P<0.05），且Ⅱ型CRS組較單純CHF高（P<0.05）

19、；Ⅱ型CRS組、單純CHF組LVEF較健康對照組低（P<0.05），且Ⅱ型CRS組低于單純CHF組（P<0.05）。3.不同NYHA分級IL-27與觀察指標比較 IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平隨著NYHA II級、NYHA III級、NYHA IV的順序變化而依次升高（P<0.05），而LVEF隨著心功能分級的升高而降低（P<0.05），心功能Ⅳ級組Cys-c水平較心功能Ⅱ、Ⅲ級高，而心功能Ⅱ級、Ⅲ級之間比較，

20、差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
　　4.不同CKD分期IL-27與觀察指標比較 IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平隨著CKD3期、CKD4期、CKD5期順序變化而依次升高（P<0.05），而LVEF在CKD不同分期中比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　5.IL-27與觀察指標的相關性分析血清IL-27水平與hs-CRP、BNP、Hcy、Cys-c水平呈正相關(P<0.05)，與LVEF呈負