彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤MYD88 L265P基因突變與R-CHOP方案治療效果及預(yù)后關(guān)系的研究.pdf

1、目的：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是成人最常見的非霍奇金淋巴瘤，主要臨床表現(xiàn)為無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大。在老年人的發(fā)病率較高，中位發(fā)病年齡70歲，偶可見于兒童及青少年。DLBCL是一類高度侵襲性腫瘤，R-CHOP方案一線誘導(dǎo)治療可使約70％的患者得到治愈，但仍有近三分之一的患者在治療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)甚至治療過程中即出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。因此，從腫瘤分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)等方面進(jìn)一步探尋腫瘤發(fā)生、發(fā)展及耐藥的機(jī)制，尋找更能反映腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為DLBCL的

2、治療提供新的治療靶點(diǎn)及思路已成為目前研究的重點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，在多種B細(xì)胞腫瘤中有功能活化的MYD88 L265P基因突變，導(dǎo)致下游如NF-κB、JAK-STAT3等信號(hào)通路的異常激活，與腫瘤發(fā)生、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、耐藥及預(yù)后密切相關(guān)。本研究通過檢測(cè)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者M(jìn)YD88 L265P基因突變情況，分析突變與DLBCL臨床病理特征的關(guān)系，初步探討該基因突變與DLBCL標(biāo)準(zhǔn)治療方案R-CHOP治療效果及預(yù)后的關(guān)系。
　　方法：收集20

3、07年1月至2015年1月四川省腫瘤醫(yī)院53例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料及存檔蠟塊，所有入組病例均為CD20+、首診初治、至少完成3個(gè)周期R-CHOP方案化療的DLBCL。從所收集的石蠟包埋組織中提取DNA，采用半巢式SYBR GreenⅠ熒光染料法實(shí)時(shí)定量等位基因特異性PCR技術(shù)對(duì)所提取DNA進(jìn)行MYD88 L265P基因突變檢測(cè)，分析其與DLBCL臨床病理特征、R-CHOP方案治療效果和預(yù)后的關(guān)系。采用SPSS20統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)量資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、Fish確切概率法、Log-rank單因素分析及Cox多因素分析。
　　結(jié)果：從入組的53例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者樣本中，成功檢測(cè)到16例攜帶MYD88 L265P基因突變，突變率為30.19％。16例突變病例中，GCB型DLBCL5例，ABC型11例，結(jié)外受侵12例（其中1例原發(fā)睪丸、2例原發(fā)甲狀腺），另有原發(fā)脾臟及縱膈各1例。統(tǒng)計(jì)分析顯示，MY

5、D88L265P突變與DLBCL患者年齡及是否有結(jié)外受侵具有相關(guān)性(X2=5.014，4.520;P=0.025，0.033)，對(duì)于高齡、有結(jié)外受侵的DLBCL患者M(jìn)YD88L265P突變率較高，在性別、B癥狀、分期、分型、IPI評(píng)分、ECOG評(píng)分、LDH及Ki-67水平等臨床特征方面，突變組與野生組的分布無明顯差異(P＞0.05)。對(duì)DLBCL標(biāo)準(zhǔn)一線R-CHOP方案治療效果進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示性別與治療反應(yīng)具有相關(guān)性(X2=4.8

6、02，P=0.035)，女性對(duì)R-CHOP方案一線誘導(dǎo)治療反應(yīng)較男性好，而MYD88 L265P突變組與野生組對(duì)治療反應(yīng)的差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，進(jìn)一步分析一線誘導(dǎo)化療達(dá)到CR/PR患者疾病的復(fù)發(fā)情況，結(jié)果提示MYD88 L265P突變與疾病復(fù)發(fā)亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。Log-rank單因素生存分析顯示，B癥狀及Ki-67狀態(tài)與PFS具有相關(guān)性(P=0.004，0.030)，而Cox多因素分析顯示僅B癥狀與PFS相關(guān)

7、(P=0.012)。單因素分析MYD88 L265P基因突變與OS及PFS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性(P＞0.05)。對(duì)所有入組樣本采用壽命表法進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示，53例DLBCL患者中位OS和PFS分別為58.37和31.71月，MYD88 L265P突變組中位OS和PFS分別為40.16和27.84月，野生組中位OS和PFS分別為72和41.33月，但采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)對(duì)兩組樣本OS及PFS進(jìn)行分析，顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

8、(P=0.367，0.594)。
　　結(jié)論：⑴DLBCL患者M(jìn)YD88 L265P基因突變率高，尤其是高齡、有結(jié)外受侵的患者，對(duì)于這部分病人的治療，MYD88及其依賴的信號(hào)通路可能是潛在的治療靶點(diǎn)。⑵MYD88突變與DLBCL對(duì)R-CHOP方案治療反應(yīng)及一線誘導(dǎo)化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，R-CHOP低反應(yīng)性的DLBCL患者治療效果差的原因還需更多分子生物學(xué)等方面的研究來明確。⑶MYD88 L265P突變與DLBCL疾病預(yù)