益生菌在重度急性胰腺炎治療中的作用.pdf

1、背景：
　　急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是多種原因引起的胰酶的激活，繼以出現(xiàn)胰腺局部的炎癥反應(yīng)為主要表現(xiàn)，伴或不伴有機體其他器官功能發(fā)生改變的一類疾病。臨床上，大部分患者的病程呈現(xiàn)自限性，約20％-30%的重癥急性胰腺炎患者病程表現(xiàn)兇險，總體病死率可達(dá)5%-10%。依據(jù)“2012年版急性胰腺炎分類：亞特蘭大國際共識的分類和定義的修改和“中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）”，將AP劃分為重度急性胰

2、腺炎（Severe Acute Pancreatitis, SAP）、中度急性胰腺炎（Moderately Severe Acute Pancreatitis, MSAP）及輕度急性胰腺炎(Mild Acute Pancreatitis, MAP)。其中SAP的定義為“具備急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)改變，必須伴有持續(xù)的器官功能衰竭（持續(xù)48小時以上、不能自行恢復(fù)的呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟功能衰竭，可累計一個或多個器官），改良Marsha

3、ll評分≥2分。”重癥急性胰腺炎是消化系統(tǒng)常見的危急重癥，在AP發(fā)病人群中大約占比例為10%-20%，并且具有較高的死亡率；SAP患者的死亡率可能更高。疾病過程中出現(xiàn)的感染會加重SAP患者的癥狀，使患者預(yù)后惡化，增加死亡率。大量的基礎(chǔ)實驗及臨床試驗證實，導(dǎo)致重癥急性胰腺炎患者死亡的重要因素之一是感染性并發(fā)癥（如：胰腺壞死、菌血癥、MODS等），腸道菌群移位和腸道屏障功能的破壞是引起感染性并發(fā)癥最主要的原因。研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用抗生素并不能

4、減少重癥急性胰腺炎患者感染并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率，大量長期應(yīng)用抗生素導(dǎo)致細(xì)菌的抗藥性及真菌的過度生長。國內(nèi)外研究顯示，在重癥急性胰腺炎患者治療過程中使用益生菌可以保護(hù)患者的腸道粘膜屏障，同時減少患者發(fā)生菌群移（易）位的機會，使患者受益，但是這一結(jié)論目前仍未達(dá)到統(tǒng)一；有學(xué)者提出相反觀點，使用益生菌并不能減少患者感染的發(fā)生率，降低死亡率，甚至有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益生菌可能使患者死亡率增加，因此這一問題極需要解決。
　　根據(jù)目前的研究，益生

5、菌能夠改善重癥急性胰腺炎患者預(yù)后的研究證據(jù)及機制：腸道細(xì)菌移位是重癥急性胰腺炎患者發(fā)生感染的主要原因，宿主能夠與腸道細(xì)菌相互作用的三個層面：1、腸腔內(nèi)主要表現(xiàn)為腸道出現(xiàn)動力障礙、腸道細(xì)菌的過度生長等；2、腸上皮主要表現(xiàn)為患者腸粘膜的通透性增加，主要是屏障功能遭到破壞導(dǎo)致的；3、腸道內(nèi)的促炎與抗炎調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生失調(diào)。大量的基礎(chǔ)實驗研究表明，益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用有4點：①調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生；②增強抗

6、原遞呈細(xì)胞（ antigen presenting cells，APC）的吞噬能力；③增強自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性；④提高腸道對病原菌的特異性應(yīng)答反應(yīng)。以上因素導(dǎo)致腸道衰竭，進(jìn)一步加重腸道菌群移位，不但引起胰腺壞死組織感染，還可使腸源性內(nèi)毒素及細(xì)菌進(jìn)入體循環(huán)，引起菌血癥，誘發(fā)和加重MODS。使用益生菌后，使上述機體功能紊亂得以糾正，從而有效治療重癥急性胰腺炎。
　　益生菌惡化重癥急性胰腺炎患者預(yù)后的研究證據(jù)及其機制：Bessel

7、ink等報道一項為期4年的PROPATRIA（多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗）結(jié)果，得到了全球的關(guān)注。試驗結(jié)果示：兩組感染性并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義。而治療組的死亡率明顯高于對照組，兩組的主要死因為多臟器功能衰竭。這一試驗的結(jié)果表明，在重癥急性胰腺炎患者臨床治療過程中，預(yù)防性使用益生菌制劑不但沒有降低重癥急性胰腺炎患者出現(xiàn)感染性并發(fā)癥的概率，反而增加了患者死亡的發(fā)生率。盡管部分學(xué)者對PROPATRIA的結(jié)論尚存在爭議，但對于益生菌在重

8、癥急性胰腺炎中的療效仍值得研究。持類似觀點的研究認(rèn)為：（1）應(yīng)用益生菌會增加重癥急性胰腺炎患者腸缺血事件發(fā)生率，其原因可能在于腸道給予的益生菌會增加腸道耗氧量，加重重癥急性胰腺炎時已經(jīng)存在的腸道血供不足情況；（2）腸道菌量的高負(fù)荷可能加重腸道局部的炎性反應(yīng)，減少腸道微血管血流而引起缺血；（3）益生菌存在潛在的感染能力，易誘發(fā)患者發(fā)生敗血癥和心內(nèi)膜炎等；（4）益生菌攜帶的多種酶（如硝基還原酶和糖苷酶等）可產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，會對機體尤其是胃

9、腸道產(chǎn)生不利影響；（5）益生菌的免疫效應(yīng)可能引起超敏反應(yīng)等免疫不良反應(yīng)；（6）益生菌產(chǎn)生的耐藥性。
　　目的：
　　探索益生菌制劑在SAP臨床治療中的作用。
　　材料與方法：
　　將臨床收集的39例SAP患者隨機分為對照組和治療組,治療組的SAP患者通過鼻空腸營養(yǎng)管注入益生菌制劑;對照組給予安慰劑(成分為淀粉制劑);觀察兩組在感染并發(fā)癥、重癥監(jiān)護(hù)時間、微創(chuàng)引流率以及腸缺血壞死率有無差異，其中感染并發(fā)癥主要觀察指標(biāo)