經(jīng)顱直流電刺激對(duì)嚴(yán)重意識(shí)障礙患者的臨床療效研究.pdf

1、目的：
　　意識(shí)障礙是指患者對(duì)周圍環(huán)境及自身狀態(tài)的識(shí)別和覺察能力出現(xiàn)障礙。意識(shí)障礙常見的病因有腦血管意外、創(chuàng)傷等引起的顱腦損傷、其他缺血缺氧腦病導(dǎo)致的非創(chuàng)傷性損傷(如溺水、窒息)、有害氣體中毒、腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。隨著現(xiàn)代診療水平和急救醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，特別是呼吸機(jī)的廣泛應(yīng)用以來，患者的存活率大大提升，但是即使存活下來，這些患者也可能還會(huì)經(jīng)歷不同程度的意識(shí)障礙，如以覺醒度改變?yōu)橹鞯囊庾R(shí)障礙：嗜睡(somnolence)、昏睡(

2、sopor)、昏迷(coma)，以意識(shí)內(nèi)容改變?yōu)橹鞯囊庾R(shí)障礙：意識(shí)模糊(confusion)、譫妄(delirium)，還有一些特殊類型的意識(shí)障礙：植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征(Vegetative State， VS/Unresponsive Wakefulness Syndrome,UWS)、最小意識(shí)狀態(tài)(Minimally conscious state, MCS)等。其中，昏迷、VS/UWS、MCS屬于嚴(yán)重意識(shí)障礙(Disorde

3、rs of consciousness, DOC)。而針對(duì)DOC的促醒研究很受關(guān)注，目前國內(nèi)外關(guān)于DOC患者改善意識(shí)狀態(tài)的治療臨床上主要包括藥物(金剛烷胺、唑吡坦)、高壓氧(Hyperbaric oxygen, HBO)治療、針灸、中央丘腦深部腦刺激(Central thalamic deep brain stimulation, CT-DBS)、經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)

4、、外周感覺刺激促醒程序(Sensory stimulation program)等。雖然有這些方法報(bào)道都有一定的療效，但都各有利弊，因此尋求一種安全、有效的方法來改善DOC患者的意識(shí)狀態(tài)仍是目前亟待解決的問題。
　　經(jīng)顱直流電刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)是一種非侵入性的腦刺激技術(shù)，它是通過恒定、微弱的直流電(1~2mA)刺激腦部目標(biāo)區(qū)域引起大腦皮層興奮性的改變。

5、tDCS是通過調(diào)節(jié)自發(fā)性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活性而發(fā)揮作用。如刺激患者大腦皮層初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)(M1區(qū))，可有效改善患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙，而刺激患者前額葉皮層可有效改善患者的吞咽功能障礙等。盡管已有一些證據(jù)顯示tDCS可以通過調(diào)節(jié)大腦多個(gè)功能區(qū)使患者的運(yùn)動(dòng)、言語、吞咽等功能障礙得以改善，但tDCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療對(duì)意識(shí)障礙患者的臨床研究目前鮮有報(bào)道。本研究的目的是旨在探討tDCS聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療對(duì)意識(shí)障礙患者的促醒作用，為臨床治療意識(shí)障礙患者尋找一種安全

6、、有效地治療方法。
　　方法：
　　選取2015年04月至2016年12月就入住河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)外科ICU、急診科ICU和麻醉ICU的由多種原因造成的意識(shí)障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)①急性期采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale, GCS)評(píng)分為8分以下的患者，GCS評(píng)分包括睜眼反應(yīng)(Eye opening, E)、語言反應(yīng)(Verbal response, V)、肢體運(yùn)動(dòng)(Motor respo

7、nse, M)三個(gè)子項(xiàng)15條，最低3分，最高15分。如因眼腫、骨折等不能睜眼，應(yīng)以“C”(closed)表示；因氣管插管或切開而無法正常發(fā)聲，以“T”(tube)表示；平素有言語障礙史，以“D”(dysphasic)表示；其中C分、T分、D分不計(jì)入總分。②恢復(fù)期患者明確診斷為VS且持續(xù)植物狀態(tài)(Persistent vegetative state, PVS)評(píng)分在0分、1分或2分的患者。植物狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)高壓

8、氧醫(yī)學(xué)分會(huì)腦復(fù)蘇專業(yè)委員會(huì)提出7項(xiàng)內(nèi)容：1).認(rèn)知功能喪失，無意識(shí)活動(dòng)，不能執(zhí)行指令；2).能自動(dòng)睜眼或刺激下睜眼；3).有睡眠-覺醒周期；4).有無目的性的眼球跟蹤運(yùn)動(dòng)；5).不能理解或表達(dá)語言；6).保持自主呼吸和血壓；7).丘腦下部及腦干功能基本保存。PVS嚴(yán)重程度評(píng)分包括肢體運(yùn)動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)、聽覺、進(jìn)食和情感5項(xiàng)內(nèi)容。無任何反應(yīng)為0分；刺激有屈伸反應(yīng)、眼前飛物有警覺、聲音刺激睜眼、能吞咽、時(shí)有興奮表現(xiàn)等符合其中一項(xiàng)評(píng)為1分；刺激可

9、定位躲避、眼球持續(xù)跟蹤、對(duì)聲音刺激能定位，偶能執(zhí)行簡(jiǎn)單命令、能咀嚼并執(zhí)行簡(jiǎn)單命令、對(duì)情感語言出現(xiàn)流淚興奮痛苦表情等符合其中一項(xiàng)評(píng)為2分；可簡(jiǎn)單擺弄物件、固定注視物體或伸手欲拿、可重復(fù)執(zhí)行簡(jiǎn)單命令、能進(jìn)普食、對(duì)情感語言有較復(fù)雜的反應(yīng)等符合其中一項(xiàng)評(píng)為3分；可隨意運(yùn)動(dòng)并完成較復(fù)雜的自主行動(dòng)、列舉物件能夠辨認(rèn)、可完成較復(fù)雜指令、可自動(dòng)進(jìn)食、有正常情感反應(yīng)等符合其中一項(xiàng)評(píng)為4分。(2)病因?yàn)橥鈧蚍峭鈧?3)年齡在18~80歲之間；(4)均為

10、首次發(fā)病，病程3個(gè)月以內(nèi)。(5)均同意并簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生命體征不穩(wěn)定；(2)惡性腫瘤晚期或近6個(gè)月做過腫瘤的放化療；(3)心率超過年齡允許的最高心率的70％，在靜息心率的基礎(chǔ)上下降＞20%，＜40次/分或＞130次/分；(4)血氧飽和度＜88%；(5)收縮壓＞180mmHg或有直立性低血壓，平均動(dòng)脈壓＜65mmHg或＞110mmHg；(6)患者及家屬不同意。禁忌癥：(1)使用植入式電子裝置(如心臟起搏器)的患者；(

11、2)顱內(nèi)有金屬植入器件的患者；(3)發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂或生命體征不穩(wěn)定患者；(4)孕婦、兒童；(5)局部皮膚損傷或炎癥患者；(6)有出血傾向的患者；(7)有顱內(nèi)壓增高的患者；(8)存在嚴(yán)重心臟疾病或其他內(nèi)科疾病的患者；(9)急性大面積腦梗塞的患者；(10)癲癇患者及服用可以引起癲癇藥物者；(11)治療區(qū)域有帶有金屬部件的植入器件患者；(12)刺激區(qū)域有痛覺過敏的患者。最后將納入研究的38名患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組19例，男14例

12、，女5例；年齡為18~74歲，平均年齡(42.68±14.81)歲；腦外傷10例，腦出血2例，心肺復(fù)蘇術(shù)后2例，缺血缺氧腦病2例，CO中毒2例，有機(jī)磷中毒1例；昏迷9例， VS8例，MCS2例；其中氣管切開14例；病程為2~66天，平均21.21天；對(duì)照組19例，男11例，女8例；年齡24~79歲，平均年齡(45.37±13.04)；腦外傷6例，腦出血4例，缺血缺氧腦病4例，心肺復(fù)蘇術(shù)后3例，腦炎2例；昏迷7例，VS11例，MCS1例；

13、氣管切開13例；病程為2~65天，平均22.68天；兩組間資料可比，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　對(duì)照組采用常規(guī)康復(fù)方法，如高壓氧治療、小腦頂核電刺激、肢體電刺激、下肢智能康復(fù)訓(xùn)練系統(tǒng)等。高壓氧治療壓力一般采用1.8~2.0ATA，加壓和減壓時(shí)間25min，穩(wěn)壓后戴面罩吸純氧時(shí)間為30min×2，期間吸空氣10min，或吸純氧20min×3，期間吸艙內(nèi)空氣5min。小腦頂核電刺激：采用月牙形電極片貼于患者耳后，改善患者大腦

14、后循環(huán)，刺激強(qiáng)度參考正常人耐受量，約15mA，刺激時(shí)間為30min/次；肢體電刺激：采用常規(guī)4cm*4cm方形電極片貼于患者肢體橈側(cè)腕伸肌與脛前肌肌腹處，刺激強(qiáng)度以達(dá)到最大肌肉收縮且患者無痛苦表情為宜，四肢無明顯活動(dòng)患者行四肢肢體電刺激，偏癱患者行患側(cè)肢體電刺激，以達(dá)到被動(dòng)活動(dòng)的目的，刺激時(shí)間為30min/次；下肢智能康復(fù)訓(xùn)練系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)模式采用被動(dòng)模式，刺激時(shí)間為30min/次；所有康復(fù)方法均1次/日，6次/周，30次為一療程，療程間休息

15、5~7天。試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行tDCS治療，tDCS陽極刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)(Dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，參考電極位于右眼眶上緣或右肩，刺激強(qiáng)度為1~2mA，初始計(jì)量為1mA結(jié)合患者具體情況逐漸增加至最大劑量2.0mA，刺激時(shí)間20min/次，1次/日,6次/周，20次為一療程，療程間休息20天。
　　療效評(píng)估方法：
　　量表評(píng)估包括：Glasgow昏迷量表或PV

16、S量表評(píng)分。詳見方法部分。
　　神經(jīng)電生理評(píng)估包括：腦電圖、腦干聽覺誘發(fā)電位(Brainstem auditory evoked potential, BAEP)、上肢體感誘發(fā)電位(Upper sense evoked potential, USEP)。所有檢測(cè)嚴(yán)格按照操作方法由固定醫(yī)生進(jìn)行操作。腦電圖根據(jù)Hockaday(1965)意識(shí)障礙EEG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：基本節(jié)律為α節(jié)律，接近正常為Ⅰ級(jí)，評(píng)分為3分；θ波為主，伴有少數(shù)δ波為Ⅱ級(jí)

17、，評(píng)分為2分；δ波為主，無其他節(jié)律活動(dòng)為Ⅲ級(jí)，評(píng)分為1分；腦電基本節(jié)律消失，近平坦波，為Ⅳ級(jí)，評(píng)分為0分。BAEP根據(jù)Greenbery標(biāo)準(zhǔn)：基本正常為Ⅰ級(jí)，評(píng)分為3分；Ⅰ-Ⅴ波清晰可辯，但潛伏期延長、波幅下降為Ⅱ級(jí)，評(píng)為2分；Ⅰ波潛伏期和波幅正常，余各波部分存在或呈分化不清的正相波為Ⅲ級(jí)，評(píng)為1分；波形難以分辨或僅見Ⅰ波存在為Ⅳ級(jí)，評(píng)分為0分。USEP也根據(jù)Greenbery標(biāo)準(zhǔn)：基本正常為Ⅰ級(jí)，評(píng)分為3分；缺乏50ms后的波形成分，

18、潛伏期延長，波幅降低為Ⅱ級(jí)，評(píng)分為2分；僅有P15和N20，缺乏20ms后的波形成分為Ⅲ級(jí)，評(píng)為1分；各波均消失或僅有P15為Ⅳ級(jí)，評(píng)分為0分。
　　臨床療效評(píng)估：⑴基本治愈，患者清醒，GCS評(píng)分15分，PVS評(píng)分總分提高＞8分。⑵顯著有效：癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，GCS評(píng)分＞12分， PVS評(píng)分總分提高5~8分。⑶有效：癥狀體征有改善，GCS評(píng)分＞9分， PVS提高2~4分。⑷無效：癥狀體征無改善，GCS評(píng)分和PVS評(píng)分無提高或減少。

19、
　　本試驗(yàn)中患者最短治療時(shí)間為10天，最長治療時(shí)間為45天，平均治療時(shí)間(21.87±1.44)天。所有患者在治療前和治療結(jié)束后分別由固定醫(yī)生進(jìn)行上述評(píng)估。
　　不良事件：在患者治療過程中，觀察患者有無出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。如繼發(fā)性腦出血，癲癇發(fā)作等。
　　統(tǒng)計(jì)分析方法：試驗(yàn)結(jié)果采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(x±s)，先檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性與方差齊性，若符合則應(yīng)用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組

20、間及組內(nèi)的比較，若不符合正態(tài)分析與方差齊性則應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1 tDCS對(duì)意識(shí)障礙患者功能恢復(fù)的影響
　　1.1 Glasgow評(píng)分
　　試驗(yàn)組治療前GCS總體評(píng)分為(6.33±1.23),對(duì)照組治療前GCS評(píng)分為(5.43±1.90),兩組治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，試驗(yàn)組治療后評(píng)分為(12.44±2.51)，對(duì)照組治療后評(píng)分為(

21、10.43±1.90)，兩組治療后與治療前比較分?jǐn)?shù)改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)；而治療后試驗(yàn)組GCS評(píng)分更優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。
　　1.2 PVS評(píng)分
　　試驗(yàn)組治療前PVS總體評(píng)分為(4.2±0.63),對(duì)照組治療前PVS評(píng)分為(4.25±0.62),兩組治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，試驗(yàn)組治療后評(píng)分為(13.10±3.78)，對(duì)照組治療后評(píng)分為(9.75±2.49)，兩組治療后與治療前比較分?jǐn)?shù)改善

22、，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)；而治療后試驗(yàn)組PVS評(píng)分更優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。
　　1.3腦電圖
　　試驗(yàn)組治療前總體評(píng)分為(1.32±0.58),對(duì)照組治療前評(píng)分為(1.11±0.81),兩組治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，試驗(yàn)組治療后評(píng)分為(2.26±0.65)，對(duì)照組治療后評(píng)分為(1.53±0.77)，兩組治療后與治療前比較分?jǐn)?shù)改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)；而治療后試驗(yàn)組腦電圖評(píng)分更優(yōu)于對(duì)照組(P

23、＜0.05)。
　　1.4 BAEP
　　試驗(yàn)組治療前總體評(píng)分為(0.95±0.23),對(duì)照組治療前評(píng)分為(0.79±0.42),兩組治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，試驗(yàn)組治療后評(píng)分為(2.00±0.67)，對(duì)照組治療后評(píng)分為(1.32±0.48)，兩組治療后與治療前比較分?jǐn)?shù)改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)；而治療后試驗(yàn)組BAEP評(píng)分更優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。
　　1.5 USEP
　　試驗(yàn)組治療前

24、總體評(píng)分為(0.79±0.42),對(duì)照組治療前評(píng)分為(0.79±0.42),兩組治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，試驗(yàn)組治療后評(píng)分為(1.84±0.77)，對(duì)照組治療后評(píng)分為(1.32±0.48)，兩組治療后與治療前比較分?jǐn)?shù)改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)；而治療后試驗(yàn)組USEP評(píng)分更優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。
　　1.6療效評(píng)定
　　本研究中，試驗(yàn)組19例患者中17例患者評(píng)分提高，其中8例基本治愈，7例顯效，2例

25、有效，總有效率為89.47%。而對(duì)照組19例患者中16例患者評(píng)分提高，3例基本治愈，5例顯效，8例有效，總有效率為84.21%。兩組對(duì)照P＜0.05。
　　2不良反應(yīng)
　　本研究所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如繼發(fā)性腦出血、癲癇發(fā)作等?；颊叱霈F(xiàn)最多的不良反應(yīng)為皮膚局部發(fā)紅，且對(duì)患者血壓、心率等的變化不大。
　　結(jié)論：本研究通過隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在常規(guī)康復(fù)治療方法基礎(chǔ)上，經(jīng)過平均治療時(shí)間(21.87±1.44)天tDC