Gemigliptin對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠的治療作用及炎癥因子的影響.pdf

1、背景:
　　肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一種以肺小動(dòng)脈收縮、肺血管增殖和重構(gòu)為主要特征進(jìn)而引起肺血管阻力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心室肥大和衰竭的肺血管疾病。其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，近年來(lái)許多研究顯示，免疫紊亂和炎癥因素在肺動(dòng)脈高壓形成及血管重構(gòu)過(guò)程中起著重要的作用，為治療提供了新的研究方向。二肽基肽酶4(Dipeptidy peptidase-4，DDP-4)，也被稱作T

2、細(xì)胞分化抗原CD26，是由766個(gè)氨基酸組成一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶。可溶性的DPP4具有酶活性，可分解體內(nèi)一種叫做胰高血糖素樣肽-1(glucagon.like peptide-1，GLP-1)的蛋白質(zhì)。大家所熟知的是GLP-1可通過(guò)刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空和促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、抑制胰島β細(xì)胞凋亡的方式來(lái)達(dá)到降血糖的目的。有研究證實(shí)GLP-1及其類似物具有抗炎潛能。DPP4抑制劑，是一種主要治療2型糖尿病的藥物

3、，小分子的DPP4抑制劑通過(guò)抑制GLP-1的降解來(lái)發(fā)揮它的降血糖作用。DPP4在內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞廣泛表達(dá)，表明DPP4可能參與了心血管功能的調(diào)節(jié)，并有可能發(fā)揮重要作用。最近，越來(lái)越多的研究將注意力集中在DPP4抑制劑作用的多效性方面，已有研究表明DPP4抑制劑在控制血糖同時(shí)可能還存在獨(dú)立于GLP-1之外的抗炎作用。因此我們從炎癥因子水平研究DPP4抑制劑gemigliptin對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療作用及其對(duì)炎癥因子的影響，為進(jìn)一步尋求根治

4、肺動(dòng)脈高壓提供理論依據(jù)。
　　目的:
　　在本研究中，我們認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓的形成機(jī)制涉及多種炎癥因子，比如IFN-γ、IL-1β、IL-6和IL-17。我們的目的是觀察gemigliptin對(duì)肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的治療作用及其對(duì)大鼠外周血炎癥因子的影響。本研究意在研究gemigliptin，一種新型的DPP4抑制劑，是否具有緩解肺動(dòng)脈高壓的作用，以及其對(duì)炎癥因子的影響。
　　方法:
　　將wistar大鼠分為三組:正

5、常對(duì)照組，肺動(dòng)脈高壓模型組（MCT組），gemigliptin干預(yù)組（gemigliptin組），通過(guò)給大鼠腹部一次性皮下注射野百合堿(60 mg/kg)的方式分別建立肺動(dòng)脈高壓模型組和gemigliptin干預(yù)組肺動(dòng)脈高壓大鼠模型;同時(shí)，gemigliptin組自注射野百合堿之日起給予gemigliptin灌胃(150 mg/kg·d)，持續(xù)4周。觀察各組大鼠的一般情況及生存率，4周后測(cè)平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)和肺動(dòng)脈收縮壓(RVSP

6、)，計(jì)算右心肥厚指數(shù)(RVHI)，通過(guò)HE染色方法觀察肺血管重構(gòu)情況;免疫組化檢測(cè)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá);采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)大鼠血清中IFN-γ、IL-1β、IL-6和IL-17含量。
　　結(jié)果:
　　與正常對(duì)照組比較，MCT組mPAP、RVSP明顯升高，RVHI顯著增加，肺動(dòng)脈重構(gòu)顯著（P＜0.001）;gemigliptin干預(yù)組mPAP、RVSP

7、較MCT組顯著改善;RVHI明顯降低;肺動(dòng)脈重構(gòu)情況明顯改善（P＜0.001）。MCT組大鼠肺組織中α-SMA、PCNA表達(dá)明顯高于對(duì)照組，gemigliptin組大鼠肺組織中α-SMA、PCNA表達(dá)較MCT組表達(dá)降低;MCT組大鼠外周血血清IFN-γ水平比對(duì)照組顯著升高(P=0.009)，gemigliptin組低于MCT組(P=0.001);MCT組白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平比對(duì)照組顯著升高(P=0.039)，gemiglipt

8、in組低于MCT組(P=0.005);MCT組白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平比對(duì)照組顯著升高，而gemigliptin組低于MCT組(P＜0.001);MCT組白細(xì)胞介素-17(IL-17)水平比對(duì)照組顯著升高(P=0.004)，gemigliptin組低于MCT組(P＜0.001)。
　　結(jié)論:
　　本研究的結(jié)果顯示gemigliptin可能通過(guò)降低各種炎癥因子的水平，抑制肺血管炎癥反應(yīng)，減輕肺血管重塑進(jìn)而減緩肺動(dòng)脈高