泵浦糖蛋白底物選擇非特異性的物理模型.pdf

1、腫瘤抗藥性是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點之一。傳統(tǒng)理論認為腫瘤細胞有很高的自發(fā)突變幾率,隨著時間的推移,自然就產(chǎn)生抗藥的細胞。隨著研究的深入,又認識到另一種抗藥機制,即泵浦糖蛋白(Pump-glycoprotein,簡稱為P-gp)的作用。P-gp能將包括抗腫瘤藥在內(nèi)的多種底物排出細胞,進而減少與細胞內(nèi)靶點相互作用的藥物分子數(shù),從而產(chǎn)生抗藥性。
　　 關(guān)于P-gp,人們對它進行了大量的研究。利用x射線衍射獲得了分辨率為0.38nm P-g

2、p結(jié)構(gòu)圖,結(jié)構(gòu)表明P-gp存在著使底物從磷脂雙分子層進入到P-gp中心空腔的入口。P-gp的底物包括抗腫瘤藥、抗生素等。底物被轉(zhuǎn)運的機制主要有三個理論模型。pH依賴性模型解釋了具有pH依賴性結(jié)合的底物被排出的實驗;吸塵器模型解釋了部分底物能從細胞質(zhì)內(nèi)被排到細胞膜外的實驗,但這兩個模型對P-gp存在著底物入口結(jié)構(gòu)的考慮不夠充分。投擲模型成功的解釋了P-gp底物的廣泛性以及不同脂溶性的底物被排出細胞的難易程度不一樣的實驗,而且也考慮到入口結(jié)

3、構(gòu),但對溶液離子強度對P-gp線度的影響,底物高效進入入口的原因,排出一個底物消耗幾個ATP這些問題不能給出解釋。本文針對“投擲”模型所存在的問題,從生物分子之間最基本的相互作用是電性質(zhì)的,自由能的變化決定了反應(yīng)進行的方向和限度的觀點出發(fā),運用德拜—休克爾理論,對P-gp以及泵浦糖蛋白—底物系統(tǒng)的靜電自由能進行了計算,得到了有意義的結(jié)果。
　　 本文共分為三部分。第一部分介紹P-gp的結(jié)構(gòu)、底物的類型、工作機制、抗凋亡作用、P-

4、gp抑制劑及目前研究P-gp所用的實驗方法,主要為后面給出的P-gp的簡化模型提供依據(jù)。第二部分介紹了德拜-休克爾理論的理論背景、應(yīng)用意義及其推導(dǎo)過程,這部分內(nèi)容是計算靜電自由能的理論依據(jù)。第三部分是本文的主要部分,給出了P-gp的簡化模型及等效電荷分布,計算了P-gp本身的靜電自由能,研究了溶液離子強度和線度對P-gp靜電自由能的影響,定量的評估了溶液離子強度的減小對P-gp線度的影響程度。進一步計算了底物進入P-gp中心空腔的過程中