神經(jīng)元突觸可塑性的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、神經(jīng)元突觸可塑性及其依賴(lài)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在腦的學(xué)習(xí)和記憶等高級(jí)認(rèn)知功能中具有極其重要的意義。近年來(lái)，這一領(lǐng)域的研究取得快速發(fā)展，胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)乃至整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域研究的重要前沿。但是隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷涌現(xiàn)以及胞內(nèi)信號(hào)通道的不斷細(xì)化，使得神經(jīng)元胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道成為一個(gè)極其紛繁復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。因此，研究者需要具備豐富的神經(jīng)科學(xué)知識(shí)，從網(wǎng)絡(luò)整體來(lái)認(rèn)識(shí)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，同時(shí)，研究手段與途徑也必須由單技術(shù)、單學(xué)科向多技術(shù)綜

2、合應(yīng)用、多學(xué)科交叉研究轉(zhuǎn)化，從而更深刻地理解和把握其動(dòng)力學(xué)全貌。本文依據(jù)現(xiàn)有經(jīng)典實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，通過(guò)建立動(dòng)力學(xué)模型，研究和分析了CREB依賴(lài)的與突觸可塑性相關(guān)的兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道及其構(gòu)成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)特性。
　　 CREB作為細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，在學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)元突觸可塑性功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。本文提出了一個(gè)嵌有CREB依賴(lài)的正反饋環(huán)的cAMP-PKA-CREB通道的動(dòng)力學(xué)模型。該模型通過(guò)假定CREB誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)

3、錄和新蛋白合成正向調(diào)控上游通道，首次在cAMP-PKA-CREB信號(hào)通道中嵌入CREB依賴(lài)的正反饋環(huán)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，這一模型是一個(gè)魯棒的雙穩(wěn)系統(tǒng)，并且我們假定的CREB依賴(lài)的正反饋環(huán)是系統(tǒng)存在魯棒的雙穩(wěn)特性的重要條件。研究結(jié)果也提示了CREB依賴(lài)的正反饋環(huán)可能是決定突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)誘導(dǎo)和維持的導(dǎo)向機(jī)制之一。
　　 為了研究雙向突觸可塑性與CREB依賴(lài)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)間的內(nèi)在機(jī)制及動(dòng)力學(xué)特性，本文進(jìn)一步建立了CREB1/2介導(dǎo)的從神經(jīng)

4、元的膜到核的大網(wǎng)絡(luò)分子模型。該模型通過(guò)耦合突觸刺激介導(dǎo)的膜上電活動(dòng)、信號(hào)的胞內(nèi)傳遞和CREB1/2對(duì)下游基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控及對(duì)突觸活動(dòng)的反饋，首次將核內(nèi)的動(dòng)力學(xué)行為與神經(jīng)元的膜上電活動(dòng)聯(lián)系了起來(lái)。研究發(fā)現(xiàn)，不同頻率的突觸刺激可以誘導(dǎo)LTP/LTD這種雙向突觸可塑現(xiàn)象，并且CREB1/2對(duì)下游基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控及對(duì)突觸活動(dòng)的反饋是LTP/LTD誘導(dǎo)和維持的重要元件，這暗示了CREB1/2介導(dǎo)的正負(fù)反饋機(jī)制對(duì)于誘導(dǎo)和維持雙向突觸可塑性扮演著重要角色