一種交替運(yùn)用固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)模型優(yōu)化全基因組關(guān)聯(lián)分析的算法開發(fā).pdf

1、在全基因組關(guān)聯(lián)分析策略的幫助下，更多的人類疾病和重要農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)性狀的候選基因被發(fā)掘出來(lái)。但是全基因組關(guān)聯(lián)分析一直飽受兩個(gè)問(wèn)題的困擾:大量的假陽(yáng)性和令人惋惜的假陰性。
　　假陽(yáng)性是指關(guān)聯(lián)分析結(jié)果中對(duì)檢測(cè)標(biāo)記p值的高估。通常這種高估是由群體結(jié)構(gòu)和個(gè)體之間的親緣關(guān)系矩陣造成的。將群體結(jié)構(gòu)作為固定效應(yīng)加入到一般線性模型中或者同時(shí)將群體結(jié)構(gòu)作為固定效應(yīng)，親緣關(guān)系矩陣作為隨機(jī)效應(yīng)加在混合線性模型中可以很好的控制假陽(yáng)性，但同時(shí)兩種效應(yīng)變量與待檢測(cè)

2、位點(diǎn)之間的混雜問(wèn)題降低了模型對(duì)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)的檢測(cè)效力，造成了一定程度的假陰性。這種現(xiàn)象報(bào)道于2010年發(fā)表在Nature的一篇擬南芥全基因組關(guān)聯(lián)分析的文章中。由于簡(jiǎn)單模型（未校正群體分層）p值高估造成的假陽(yáng)性，和復(fù)雜模型（加入了個(gè)體間親緣關(guān)系矩陣）p值低估造成的假陰性，開花期類的性狀中一些已知的候選基因無(wú)論使用一般線性模型還是混合線性模型都無(wú)法與背景噪音分離。
　　本文闡述了一個(gè)新的算法來(lái)解決混合線性模型中存在的混雜問(wèn)題，名字為“Fi

3、xed and random model Circulating Probability Unification”，簡(jiǎn)稱為FarmCPU。FarmCPU通過(guò)交替使用一個(gè)固定效應(yīng)模型和一個(gè)隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)解決模型中的混雜問(wèn)題?？赡荜P(guān)聯(lián)位點(diǎn)(pseudo QTNs)在固定效應(yīng)模型中用做協(xié)變量來(lái)控制假陽(yáng)性，并通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)。固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型交替使用直到?jīng)]有新的可能關(guān)聯(lián)位點(diǎn)加到模型中時(shí)，F(xiàn)armCPU結(jié)束。相比混合線性模型，F(xiàn)

4、armCPU顯著的提高了統(tǒng)計(jì)效力的計(jì)算速度，結(jié)果如下:
　　(1)107個(gè)擬南芥真實(shí)性狀的研究結(jié)果顯示FarmCPU找回了混合線性模型結(jié)果中丟失的部分候選基因，并可廣泛的應(yīng)用于人類，豬，小鼠，玉米等各個(gè)物種數(shù)據(jù)。
　　(2)模擬性狀的研究結(jié)果顯示FarmCPU相比當(dāng)前的混合線性模型具有更高的統(tǒng)計(jì)效力，對(duì)一個(gè)由500個(gè)等效關(guān)聯(lián)位點(diǎn)模擬的具有75％遺傳力的性狀，在10％錯(cuò)誤率下，F(xiàn)armCPU相比混合線性模型多檢測(cè)到50個(gè)關(guān)聯(lián)位