木犀草素抑制胰腺炎誘導(dǎo)的腺泡導(dǎo)管化生致胰腺癌發(fā)生的機(jī)制研究.pdf

1、論文題目：本屋堇素捆制膻腺炎透昱的腿泡昱笪化生至噬腹癌發(fā)生的扭制研究答辯委員會(huì)主席：教授(周總光)雹翊壁拿降匿陣答辯委員會(huì)成員：教授(韭啟瑜≥i邕幽亟群膏剡卻謗P蘧澎教授≤吐豆五L一西湖羈寢／溫州醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文木犀草素抑制胰隙炎誘導(dǎo)的腺泡導(dǎo)管化生致胰腺癌發(fā)生的機(jī)制研究中文摘要目的：胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤疾病之一，其預(yù)后極差，5年存活率小于3％。胰腺癌最常見(jiàn)的病理類型是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺炎是胰腺癌最重要的危

2、險(xiǎn)因素之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰腺炎能夠誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞發(fā)生導(dǎo)管化生(ADM)，正常情況下發(fā)生導(dǎo)管化生(ADM)的腺泡細(xì)胞能很快再分化為正常腺泡，但是這一再分化過(guò)程可被Kras突變基因阻斷，導(dǎo)致已經(jīng)發(fā)生化生的腺泡細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展成為胰腺導(dǎo)管腺癌。因此，腺泡導(dǎo)管化生和胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生具有重要關(guān)系。木犀草素是一種具有多種生物活性的天然提取物，本研究通過(guò)用木犀草素處理急性胰腺炎的小鼠，然后觀察木犀草素對(duì)小鼠胰腺的腺泡導(dǎo)管化生及其他和胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生相關(guān)

3、的病理變化的影響，希望通過(guò)應(yīng)用木犀草素阻斷小鼠胰腺腺泡導(dǎo)管化生。方法：在本次研究中，將6周齡C57BL6小鼠分為3組，第一組作為對(duì)照，另兩組接受雨蛙素腹腔注射從而建立小鼠的急性胰腺炎模型，其中一組腹腔注射木犀草素。完成模型的建立并取材后，用免疫組化實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)胰腺組織中SOX9、P—STAT3、pEGFR、cytokeratin一19、Ki67、NCadherin和MMP2的表達(dá)。并用蘇木素伊紅(H＆E)染色觀察胰腺炎后小鼠胰腺組織的形態(tài)

4、變化。結(jié)果：通過(guò)腹腔注射雨蛙素成功建立小鼠急性胰腺炎模型后，再進(jìn)行免疫組化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)小鼠胰腺SOX9、pSTAT3和pEGFR的表達(dá)在急性胰腺炎后顯著上升，然而在用木犀草素處理后，胰腺炎誘導(dǎo)的SOX9，pSTAT3和pEGFR的表達(dá)受到顯著的抑制。急性胰腺炎能有效地誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞的導(dǎo)管化生，表現(xiàn)為cytokeratin19的異位表達(dá)，腺泡細(xì)胞的導(dǎo)管樣重塑以及腺腔的擴(kuò)大。而這些病理改變可以被木犀草素所抑制。另外，胰腺炎后，Ki67陽(yáng)性的腺泡

5、細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞顯著增加，而木犀草素處理后可以顯著減少胰腺炎導(dǎo)致的Ki67陽(yáng)性細(xì)胞的增加。此外，木犀草素可以抑制急性胰腺炎誘導(dǎo)的NCadherin和金屬基質(zhì)蛋白酶2(M般2)的表達(dá)。Ki67蛋白是細(xì)胞增殖的標(biāo)志，而NCadherin的增高標(biāo)志著細(xì)胞的間充質(zhì)化改變，因此，我們認(rèn)為木犀草素可以抑制胰腺炎導(dǎo)致腺泡細(xì)胞的增殖和間充質(zhì)化。由于SOX9蛋白，pSTAT3和pEGFR通路，腺泡導(dǎo)管化生以及腺泡細(xì)胞的增殖均和胰腺癌的發(fā)生有重要關(guān)系，因此我