胰腺炎和胰腺癌

1、胰腺炎和胰腺癌,David C Whitecomb, 醫(yī)學(xué)博士, 理學(xué)博士醫(yī)學(xué),細(xì)胞生物學(xué),生理學(xué)和人類基因?qū)W教授腸胃病學(xué),肝臟病學(xué),營養(yǎng)學(xué)系主任基因組科學(xué)中心主任匹茲堡大學(xué),翻譯：孫玲校對：張馨梅,概要,1.胰腺炎的起源未成熟的胰蛋白酶原激活2.急性\慢性胰腺炎的遺傳學(xué)胰蛋白酶原SPINK1CFTR3.胰腺癌與胰腺炎的關(guān)系,胰腺的解剖學(xué),胰腺的組織學(xué),脂肪,胰島,,腺泡,,導(dǎo)管,胰腺炎,胰腺—分泌重碳酸鹽中和

2、胃酸, 分泌消化酶分解食物中的營養(yǎng)物質(zhì), 分泌胰島素作為信號通知機(jī)體儲存已吸收的營養(yǎng)物質(zhì)。急性胰腺炎—一種急性的,潛在的威脅生命的疾病,表現(xiàn)為因胰腺的自我消化引起的劇烈的腹痛, 通常由膽石或酒精及其它不明原因引起.慢性胰腺炎—一種不可逆的病變, 伴隨著胰腺功能的持久地降低, 導(dǎo)致持續(xù)的腹痛.遺傳胰腺炎—一種急性\慢性胰腺炎的不尋常形式, 發(fā)生在家族內(nèi)部. 這些人患胰腺癌的機(jī)率至少是正常人的50倍,胰腺壞死的CT圖,嚴(yán)重的慢性胰腺炎

3、CT圖,慢性胰腺炎: 1995,慢性胰腺炎的致病機(jī)理的過程還是個謎, 這使得臨床療程和治療方法都不清楚.,胰腺炎的由來,1896以前: 胰腺炎是一種感染.1896: 胰腺炎是胰腺的自我消化.1996: 遺傳性胰腺炎是由含陽離子的胰蛋白酶原的基因(cationic trypsinogen gene , PRSS1)突變引起的.,遺傳性胰腺炎,遺傳性胰腺炎(HP)是一種不尋常的急性\慢性胰腺炎形式, 發(fā)生在家族內(nèi)部. 這些人患胰腺癌的機(jī)

4、率至少是正常人的50倍.盡管HP只占慢性胰腺炎的2-3%, 但對于這種病的研究已經(jīng)使我們對于胰腺炎的認(rèn)識發(fā)生了革命性的進(jìn)展.,一封電子郵件,親愛的Whitcomb博士,你好. 醫(yī)生認(rèn)為我得了遺傳性胰腺炎,因為我的父親也有這種病. 我對此病知之甚少, 根據(jù)我自己的經(jīng)驗我只感覺到背部,體側(cè)和胃部疼痛.我曾因為一次最劇烈的發(fā)作而住過一次醫(yī)院. 如果你能給我有關(guān)的更多信息, 我將非常感激. 另外，我12歲,我父親42歲（但愿這是一條有用的信

5、息）。祝您生活愉快, Whitcomb博士!,HP家族不存在7q35的連鎖,,通過自我推薦, 一個大家庭被確定有家族遺傳史。,71個家庭成員6個患者2個必然的攜帶者,HP基因位于染色體7短臂35號位上,Whitcomb et al. GASTROENTROLOGY 110:1975.1996,第七條染色體,囊性纖維化基因,遺傳性胰腺炎基因,T細(xì)胞β受體鏈基因,基因,胰腺炎基因的發(fā)現(xiàn),Whitcomb et al 199

6、6,1.家族,2.基因圖譜,3.突變,4.機(jī)制,招募志愿者,第七條染色體,胰蛋白酶原DNA序列突變,胰蛋白酶原決定功能的重要性,遺傳性胰腺炎基因,胰蛋白酶的生理學(xué),,流體,固體食物,,胰蛋白酶,腸激酶,胰蛋白酶原,糜蛋白酶原,彈性蛋白酶原,羧肽酶原,酶原,胰蛋白酶,糜蛋白酶,彈性蛋白酶,羧肽酶,酶,,,,,,,,,,,,,,,失敗-安全 胰蛋白酶的失活,胰蛋白酶,胰蛋白酶原,胰蛋白酶,各種酶前體,各種酶,自我激活,胰

7、蛋白酶,自消化的胰腺炎,胰蛋白酶原基因的隊列和突變,,Whitcomb MCNA 2000,PRSS1 突變—概觀,兩個突變都很普通而且有致病性: PRSS1 R122H 和N29I(新編號)有這兩個突變的任一個的個體患急性胰腺炎的機(jī)率為80%.大約有50%患急性胰腺炎的人會發(fā)展為慢性胰腺炎.40%的慢性胰腺炎患者在70歲以前會發(fā)展為胰腺癌(吸煙者機(jī)率加倍).,SPINK1/PSTI 隊列和突變,比較人, 豬和鼠的SPINK1

8、/PSTI蛋白, 觀察到的人類蛋白序列的多變性可由等位基因的多態(tài)性推測而知.在胰蛋白酶抑制的過程中，人和豬的“誘餌”賴氨酸和鼠的精氨酸突入胰蛋白酶的特異性口袋。人和豬的SPINK1(PSTI)蛋白的同源性為71%.,Pfutzer et al. Gastroenterology, 2000,SPINK1/PSTI N34S 突變,豬的SPINK1結(jié)構(gòu)(藍(lán))和人的(經(jīng)修飾具有特異性的糜蛋白酶) SPINK1結(jié)構(gòu)(紅)的重疊.,,Pf

9、utzer et al. Gastroenterology, 2000,Model by Andrew Brunskil & William F. Furey,SPINK1 基因型-表現(xiàn)型,Pfutzer et al. Gastroenterology, 2000,,胰腺炎的累積發(fā)病率,,得病的（%總數(shù)）,,出現(xiàn)癥狀的年齡（年）,SPINK1 突變—概觀,SPINK1/PSTI 突變在人群中普遍(~2%).SPINK1/

10、PSTI與ICP有明顯的相關(guān)性(~25%)與突變相關(guān)的危險低(<1%)構(gòu)建的模型和家族聚集的現(xiàn)象暗示: SPINK1突變是因為疾病而出現(xiàn)的修飾。SPINK1/PSTI 突變可能會降低由其他基因或環(huán)境因子導(dǎo)致胰腺炎的閾值,從而導(dǎo)致胰腺炎, 而它自身不是致病原因.N34S突變型呈世界性廣泛分布.,HP中的吸煙和癌癥危險率的關(guān)系,,A. B. Lowenfels, P. Maisonneuve, D. C. Whitcomb,