胰腺癌放射治療

1、胰腺癌放射治療,.,,胰腺癌治療結(jié)果現(xiàn)狀,局限無(wú)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移可手術(shù)切除5年生存率約20%，中位生存期 12 - 20個(gè)月局部進(jìn)展無(wú)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移，中位生存期 6 - 10個(gè)月已遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移中位生存期 3 - 6個(gè)月 （American Joint Committee on Cancer 2010）,2004年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì) 2340例胰腺癌臨床病例分析,胰腺癌近30年發(fā)病率增長(zhǎng)3.7倍中國(guó)上海

2、近20年增加了6倍手術(shù)切除率約20％姑息手術(shù)中位生存9.0個(gè)月 5年生存 0％胰頭癌根治切除手術(shù) 中位生存17.1個(gè)月 5年生存8.47%胰體尾根治切除 中位生存7.2個(gè)月 5年生存0％各醫(yī)院5年生存差異大 0％－25％,,一、胰腺癌外科治療可借鑒的經(jīng)驗(yàn),外科治療胰腺癌結(jié)論,雖然外科治療胰腺癌的療效有待理性分析，胰腺癌手術(shù)治療療效極度低下而且短期內(nèi)難以改變現(xiàn)狀。致使醫(yī)生和患者將更大的希望寄托于外科以外的其他治療手段。但是自19

3、35年Whipple醫(yī)生開(kāi)創(chuàng)的胰十二指腸術(shù)在治療胰腺癌領(lǐng)域取得的成就必須得到肯定。,手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)與放療-影響放療前途,外科手術(shù)可切除性探討和切除范圍—GTV的勾畫(huà)外科手術(shù)病理檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)— CTV的設(shè)定和放化療序貫程序設(shè)定外科治療胰腺癌局部失敗經(jīng)驗(yàn)謹(jǐn)防放療步入外科治療后塵。,胰十二指腸切除術(shù)治療胰頭癌切除的范圍：,a在門(mén)靜脈左側(cè)2-3cm切斷胰腺， b在肝總管處切斷膽道及門(mén)靜脈和

4、肝固有動(dòng)脈， c 切除1/2遠(yuǎn)端胃、十二指腸、近端空?qǐng)?0cm及右半大網(wǎng)膜，d 必須完整切除胰腺鉤突，e 清掃腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)軟組織， f 清掃肝總動(dòng)脈及腹腔干淋巴結(jié)， g 下腔靜脈、腹主動(dòng)脈與左腎靜脈三角間淋巴結(jié)。,保持手術(shù)多樣化—爭(zhēng)鳴的基礎(chǔ),雖然規(guī)范的手術(shù)切除范圍是提高胰腺癌治療效果的重要措施，但是由于胰腺癌手術(shù)本身的并發(fā)癥高，總體療效不佳，因此對(duì)于手術(shù)中：幽門(mén)是否可以保留、淋巴結(jié)清掃范圍、胰頭癌鉤突切除、間隙切除問(wèn)題不同的

5、治療中心有不同的觀(guān)念和各自的經(jīng)驗(yàn)。,手術(shù)治療失敗原因的探討,縱觀(guān)胰腺癌手術(shù)切除的范圍不可謂不充分，但療效卻不盡人意，局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移仍是治療失敗最主要因素。,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存,胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早，發(fā)生率高。胰腺周?chē)馨徒M織豐富，術(shù)中操作會(huì)破壞淋巴管的完整性、可能遺漏有轉(zhuǎn)移的細(xì)小淋巴結(jié)及跳躍式轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)而至腫瘤復(fù)發(fā)、治療失敗。,,胰腺癌術(shù)后病理檢測(cè)的結(jié)果淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率70.2%-37.2%。日本胰腺癌協(xié)會(huì)報(bào)告822例腫瘤直徑<2cm的

6、早期小胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率37.2%（306/822）, 其中7.7%已經(jīng)出現(xiàn)了第三站淋巴結(jié)區(qū)轉(zhuǎn)移。,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存率,有研究證明根治性手術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性5年存活率10% - 57%，而淋巴結(jié)陽(yáng)性?xún)H為0% - 7.7%。術(shù)后病理檢查淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)占淋巴結(jié)檢測(cè)中總數(shù)的比例與生存關(guān)系，比例數(shù)為：0, 0-0.2 , >0.2-0.4, >0.4中位生存期分別是25.3、21.7、 15.3 和12.2個(gè)月（ Pawlik分析

7、905例胰十二指腸切除術(shù)）,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理檢測(cè)陽(yáng)性率的影響因素,胰腺癌淋巴結(jié)術(shù)后標(biāo)本的淋巴結(jié)檢出數(shù)量和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理檢測(cè)的方法對(duì)于檢測(cè)的陽(yáng)性率影響極大。 常規(guī)取材和HE檢測(cè)法低估了胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，致使胰腺癌外科治療預(yù)后預(yù)測(cè)因素更加迷離,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理檢測(cè)陽(yáng)性率的影響因素,手術(shù)顯微鏡法從手術(shù)標(biāo)本中檢出的淋巴結(jié)數(shù)明顯高于常規(guī)取材。 Brown等比較了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)結(jié)果：常規(guī)HE法淋巴結(jié)陽(yáng)性檢出率30%，免疫組化法

8、（HPE/IHC）46.7% ，基因檢測(cè)法(PCR/RFLP)63.3%, 聯(lián)合免疫組化+基因檢測(cè)法為83.3%。,術(shù)后肝轉(zhuǎn)移,胰腺癌瘤內(nèi)、瘤旁和無(wú)瘤區(qū)淋巴管/血管密度：瘤內(nèi)明顯低于瘤旁區(qū)和無(wú)瘤區(qū)胰腺癌間隙浸潤(rùn)常早于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)血管侵犯與淋巴轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)性 胰外侵犯和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)腫瘤細(xì)胞侵犯胰外靜脈—門(mén)脈系統(tǒng)—肝轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)地器官轉(zhuǎn)移。,,二、胰腺癌放射治療,胰腺放療方式,術(shù)中放療術(shù)后放療、放化療常規(guī)分割放

9、療、放化療體部立體定向放療（SBRT）常規(guī)分割放療、放化療 / SBRT boost放射性粒子植入,胰腺癌放射治療照射劑量限制因素（1）,腫瘤周邊正常組織的放射敏感性高Buskirk：胃或十二指腸受輻射的劑量 ≤ 55 Gy，上消化道出血的發(fā)病率是5%~10%，一旦放射劑量超過(guò)55 Gy，消化道出血的發(fā)病率可達(dá)1/3。曾昭沖（肝癌放療）胃腸道≥ 56Gy組出血發(fā)病率44.4%，,胰腺癌放射治療照射劑量限制因素（2）,常規(guī)放療

10、照射標(biāo)準(zhǔn)劑量50-55Gy in 1.8Gy，這個(gè)數(shù)值實(shí)際上是依可接受的正常組織損傷劑量, 遠(yuǎn)非胰腺癌放療腫瘤消退劑量。臨床治療：胰腺癌放療常與放射增敏劑同步應(yīng)用。,放射治療靶區(qū)的確認(rèn),放射治療比較外科有更多的未確定的預(yù)后因素，當(dāng)今療前影像學(xué)和生化檢查仍不能替代術(shù)后病理學(xué)分期診斷，放射治療治療胰腺癌面臨較外科更大的挑戰(zhàn)。,,,,,,,,,胰腺癌術(shù)中放療,胰腺癌術(shù)中放療 可以提高局控率27%-60%影響療效因素

11、：腫瘤切除，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 合并化療，CA19.9水平未決因素：合并外照射,,JROSG 210例IORT照射劑量：25Gy （25-30Gy）中位生存19.1個(gè)月，2年生存42.1%, 2年局控率93.7%.R0切除術(shù)中25Gy可獲得滿(mǎn)意局控率,Vincenzo et.al, Intra-operative radiotherapy (IORT) in pancreatic c

12、ancer: Joint analysis of the ISIORT-Europe experience 。Radiotherapy and Oncology Volume 91, Issue 1, April 2009, Pages 54-59,術(shù)前外照射 + 術(shù)中照射 63例 術(shù)中照射 + 術(shù)后外照射 105例 單一 術(shù)中照射 95例術(shù)中中位劑量 15Gy (7.5-25Gy)外照射中位劑量 45Gy,A 局控率

13、 B 生存率,手術(shù)切除方式、腫瘤大小與局部控制率,,手術(shù)+術(shù)后同期放化療,,,,胰腺癌SBRT,,,胰腺癌SBRT治療結(jié)果,常規(guī)分割放療+SBRT,外照射40Gy in 2GySBRT 14-17Gy（CTV：GTV外擴(kuò)5mm) ( PTV: CTV 外擴(kuò)10-15mm）,治療結(jié)果,1年生存70.2%, 2年生存 26.3%中位無(wú)局部進(jìn)展生存20個(gè)月ECOG1/21年生存91.7% vs. 50.5%單一遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移

14、40%（10/25）單一局部復(fù)發(fā)12%遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移+局部復(fù)發(fā) 32% （遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移：局部復(fù)發(fā) = 72% ：44%）,治療毒性,Ⅰ、Ⅱ級(jí)毒性66.7%1例治療后3個(gè)月十二指腸梗阻,進(jìn)展期胰腺癌同步放化療,放療與健擇同期應(yīng)用：GEM1000mg/M2 d1，8，15 四周方案是控制胰腺癌轉(zhuǎn)移的最基本劑量RT 45-50Gy是消化道耐受劑量,健擇增敏機(jī)制：,照射時(shí)：健擇選擇性S期增敏- S期停滯、凝固（細(xì)胞潛在性致死損傷數(shù)量增加）

15、照射后：放射損傷修復(fù)抑制（減少細(xì)胞能量供給，DNA鏈斷裂再聯(lián)接比例降低）健擇的放射增敏作用既與濃度相關(guān)又與藥物作用的時(shí)間相關(guān)，一次用藥后增敏作用的時(shí)間可以持續(xù)72h,,健擇為細(xì)胞周期特異性抗代謝類(lèi)藥物，主要作用S期，在一定的條件下，可以阻止G1-S期的進(jìn)展實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其抗癌活性與投藥時(shí)間間隔有關(guān)，如每天投藥會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡，而抗癌作用很小，如每3-4天給一次藥，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。,External Beam

16、Radiotherapy Plus 24-Hour Continuous Infusion of Gemcitabine in Unresectable Pancreatic Carcinoma: Long-Term Results of a Phase II Study Gian C. et al,

17、RT: GTV 50.4Gy/1.8Gy CTV 39.6Gy （GTV外擴(kuò)1.5cm)GEM: 放療同步100mg/m2 ， 24小時(shí)連續(xù)注入，每周一次CRT后1000mg/m2,di,d8, 3周方案，5周期,治療毒性,RTOGⅡ級(jí)以上毒性52.5%Ⅲ級(jí)以上血液學(xué)毒性35%Ⅲ級(jí)以上胃腸道毒性11% Ⅳ 5%,治療結(jié)果,每周兩次GEM同期放療臨床研究,GEM40-60mg/m2 每周兩次，連

18、續(xù)6周放療 50.4Gy / 28 fractionGEM100mg/m2 每周兩次，連續(xù)6周放療 45Gy / 28 fraction治療結(jié)果：提高中位生存期 可耐受 3級(jí)以上毒性低于30% （照射野不大于13x13cm2； 出現(xiàn)3級(jí)以上的血液毒性在未恢復(fù)到1級(jí)前停止治療),同期放化療中健擇應(yīng)用劑