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文檔簡介
1、近年來,真菌感染在臨床上非常常見,是一種發(fā)病率較高的疾病。真菌引發(fā)的淺表性感染主要由皮膚癬菌引發(fā),常常發(fā)生在皮膚、指(趾)甲和毛皮等部位,臨床上淺部真菌感染患者占真菌病患者的90%以上,一般不會對人體健康產(chǎn)生致命危害,但也大大降低了生活質(zhì)量,隨著醫(yī)療水平的發(fā)展,深部真菌感染的患病率成倍增長,尤其是在危重病人的治療中,如化療、放療、透析,糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素的廣泛使用,腸外營養(yǎng),靜脈導(dǎo)管,器官移植和大型手術(shù)的患者。此外,艾滋病發(fā)病率的增
2、加也使得深部真菌感染成為一個主要的潛在疾病。近年來,深部真菌感染被公認為是一類患病率和死亡率高的嚴重疾病。因為對深部真菌感染患病率和真菌感染的后果缺乏整體的認識,治療深部真菌感染的抗真菌藥的發(fā)展遠落后于抗細菌藥。
真菌在進化上與人類相近,因此抗真菌藥相關(guān)的作用靶點很少,這也是臨床使用抗真菌藥物沒有足夠選擇性和副作用多的原因。目前,用于人類抗真菌治療的藥物有五類,包括多烯類、烯丙胺類,唑類、嘧啶類似物和棘白菌素。兩性霉素B,是目
3、前應(yīng)用最廣泛、抗菌譜廣的抗真菌藥,但兩性霉素B毒性大且易引起腎損傷;氟胞嘧啶具有很好的抗真菌活性,但抗菌譜窄、副作用多、而且容易產(chǎn)生耐藥性;三氮唑類藥物,代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,作為臨床一線抗真菌用藥,不僅具有較好的安全性和有效性,還具有良好的口服生物利用度,在治療深部真菌感染中展現(xiàn)出了很好的效果,因其廣泛大量的使用,也出現(xiàn)了嚴重的耐藥現(xiàn)象,而且三氮唑類藥物具有一定的肝、腎毒性及抗菌譜窄等缺陷。因此,希望通過設(shè)計和化學(xué)合
4、成開發(fā)出更安全、有效,抗菌譜更廣的新型抗真菌藥。
對氮唑類抗真菌化合物的構(gòu)效關(guān)系和作用機制進行分析,我們保留氮唑類抗真菌化合物的有效結(jié)構(gòu)片段三唑環(huán)、間二氟苯基以及叔醇結(jié)構(gòu),在分子中引入親脂性較好的硫代甲酸酯類側(cè)鏈,合成了兩個系列化合物。A系列化合物:通過丙胺與關(guān)鍵中間體4開環(huán),生成的中間體5與二硫化碳和取代溴芐反應(yīng),在側(cè)鏈引入丙胺基和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu);B系列化合物:通過叔丁氧羰基哌嗪與關(guān)鍵中間體4開環(huán),生成的中間
5、體6(脫去叔丁氧羰基后)分別二硫化碳和取代溴芐反應(yīng),在側(cè)鏈引入哌嗪基,和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)。通過檢索文獻,所有目標化合物均為首次報道。所有目標化合物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過1HNMR確證,部分化合物經(jīng)過13C NMR和MS確證。
參照美國國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)提出的標準化抗真菌敏感性實驗方法,選取了由第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院真菌室提供的8種實驗真菌菌株(ATCC標準株:白假絲酵母菌(Candida albicans
6、)SC5314、新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609均來自于長征醫(yī)院菌種保存中心。臨床菌株:近平滑假絲酵母菌(Candida parapsilosis)、光滑假絲酵母菌(Candidaglabrata)、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、石膏狀小孢子菌(Microsporumgypseum)、白假絲酵母菌(Candida albicans)Y0109、煙曲霉菌(Aspergi
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