聚乙二醇偶聯(lián)羥基喜樹堿及其類水滑石納米雜化物的制備與性能研究.pdf

1、羥基喜樹堿（HCPT）是一種抗腫瘤藥物，但存在三個(gè)問(wèn)題限制它的臨床應(yīng)用：其一是在體液中溶解度極低，難以達(dá)到有效治療濃度；其二是具生物活性的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)（lactone form）不穩(wěn)定，在堿性條件（pH>8）下發(fā)生水解反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榉巧锘钚郧揖叨靖弊饔玫聂人猁}結(jié)構(gòu)（carboxylate form）；其三是毒副作用大，有效期短。目前，人們關(guān)注的解決途徑是采用水溶性聚合物對(duì)HCPT進(jìn)行鍵合（偶聯(lián)）修飾和研發(fā)靶向-控釋劑型。水溶性聚乙二醇（P

2、EG）是廣泛采用的水難溶性藥物修飾劑，因其是美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的幾種可藥用合成聚合物之一。PEG偶聯(lián)修飾，可提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，降低其免疫原性及抗原活性，延長(zhǎng)其循環(huán)時(shí)間及半衰期，并可賦予藥物主動(dòng)靶向能力等。具層狀結(jié)構(gòu)的類水滑石（HTlc）是近期備受關(guān)注的藥物載體之一，其層間可作為分子容器，藥物分子可插入其間形成納米雜化物（藥物/HTlc納米雜化物），由于空間位阻作用和藥物分子與層板間的相互作用而具有良好的藥

3、物緩釋效果。針對(duì)HCPT存在的問(wèn)題，本文開展了聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)HCPT及其HTlc基納米雜化物的制備及性能研究，探索提高HCPT水溶解度、穩(wěn)定其內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)及研發(fā)緩釋劑型的可能途徑，以期為HCPT的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴選取聚乙二醇單甲醚（MPEG）為修飾劑，通過(guò)與HCPT的10位羥基成醚反應(yīng)，成功制備了MPEG偶聯(lián)HCPT（MPEG-HCPT），考察了MPEG偶聯(lián)對(duì)HCPT水溶性和內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性的影響，

4、特別是初步探索了MPEG-HCPT在水介質(zhì)中的表面活性和聚集行為。結(jié)果表明，所制備的 MPEG-HCPT前驅(qū)藥中MPEG/HCPT摩爾比為1:1，HCPT質(zhì)量百分比含量約為33％；37°C下，在pH=4.8和7.2的緩沖溶液中的溶解度分別約為5.23和7.90 mmol/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于HCPT原藥的溶解度（分別約為0.0026和0.035 mmol/L）；37°C下，MPEG-HCPT內(nèi)酯環(huán)水解反應(yīng)平衡常數(shù)（pKah）約為7.12，高于H

5、CPT原藥的pKah值（~6.67），即MPEG偶聯(lián)對(duì)HCPT內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)有一定的穩(wěn)定作用。有趣的是，發(fā)現(xiàn)MPEG-HCPT在水介質(zhì)中具有明顯的表面活性，可形成聚集體，其臨界聚集濃度約為0.46 mmol/L，這加深了對(duì)水溶性高分子（PEG）偶聯(lián)疏水性藥物（HCPT）物化性能的認(rèn)識(shí)。⑵采用負(fù)載 HCPT的氧化石墨烯（GO）單層片與 HTlc單層片的共組裝，成功制備了MPEG-HCPT/GO/HTlc納米雜化物。首先將MPEG-HCPT負(fù)載

6、于GO表面，形成MPEG-HCPT/GO復(fù)合物，再與剝離的HTlc單層納米片共組裝，形成二者相間疊加的納米雜化物，MPEG-HCPT負(fù)載于雜化物層間，載藥量為35.6 mg/g。在37°C下，考察了MPEG-HCPT/GO/HTlc納米雜化物在pH7.2和4.8的緩沖溶液中的藥物釋放行為。結(jié)果表明，納米雜化物具有良好的藥物緩釋效果，其藥物釋放過(guò)程符合準(zhǔn)二級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，且具pH響應(yīng)性，即在酸性（pH4.8）介質(zhì)中的藥物釋放速率和釋放率均比