他汀類藥物預(yù)處理對小鼠心肌缺血再灌注的影響及不同用藥模式下的抗炎效果.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:冠心病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)已經(jīng)成為影響人類生命質(zhì)量和健康水平的最重要疾病之一。近30年來,介入技術(shù)的突破性進展和普及應(yīng)用,使得冠心病的治療方式和療效極大改善。但伴隨溶栓治療、支架置入、冠狀動脈旁路移植術(shù)等方式重新恢復(fù)梗塞冠脈血供,心肌缺血/再灌注(myocardial ischemia/reperfusion,MI/R)損傷的發(fā)生卻使得血運重建的患者不僅未從相關(guān)血

2、管再開通中受益,反而加重了心臟血流動力學(xué)障礙和心肌損傷,甚至最終導(dǎo)致死亡。作為目前臨床中常用的動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)治療藥物,他汀類藥物(statins)除了本身的調(diào)脂作用,還具有穩(wěn)定動脈硬化斑塊,改善血管內(nèi)皮功能,免疫調(diào)節(jié)等多重藥理效應(yīng)?;诖朔N多重藥理效應(yīng),他汀類藥物在心血管疾病中的應(yīng)用值得進一步探索。本研究擬選取新一代他汀類藥物

3、中具有代表性的瑞舒伐他?。≧osuvastatin),并在小鼠MI/R模型中多節(jié)點、多時段、多步驟,分析其與MI/R損傷炎癥因子、炎癥反應(yīng)和心肌細胞凋亡之間的關(guān)系,探討他汀類藥物對MI/R損傷的保護作用和潛在機制,分析他汀類藥物抗心肌細胞凋亡的潛在機制。本研究還擬通過比較不同用藥模式下瑞舒伐他汀的抗炎作用和療效,觀測他汀類藥物的劑量、負(fù)荷量、及頻次變化,對MI/R損傷炎癥因子和炎癥反應(yīng)的影響,探討他汀類藥物在保護MI/R損傷時科學(xué)、合理

4、的用藥方式,為冠心病患者的臨床治療策略提供更有意義的依據(jù)。
  方法:
  1.將120只C57 BL/6小鼠隨機分為3組,即正常對照組(Sham組)、缺血/再灌注組(MI/R組)、缺血/再灌注+瑞舒伐他汀預(yù)處理組(MI/R+R組),每組40只。MI/R+R組于術(shù)前第7天開始,每日空腹給予瑞舒伐他汀5 mg/kg灌胃一次,連續(xù)7天。Sham組和MI/R組則給予生理鹽水灌胃,劑量與方法同MI/R+R組。將3組小鼠于MI/R后1

5、 h,分別隨機選取8只,進行血漿腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)與超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)含量檢測,分析炎癥因子水平。將3組小鼠隨機選取16只,于MI/R后3 h分別進行脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記法染色(TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling,TUNEL)和Casp

6、ase-3活性檢測,檢測心肌細胞凋亡情況。將3組小鼠于MI/R后24 h,分別隨機選取8只,進行伊文式藍/2,3,5—氯化三苯基四氮唑(Evans blue/2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,Evans blue/TTC)雙染色,明確小鼠的左心室(left ventricular,LV)面積,缺血心肌面積(area at risk,AAR)和心肌梗死面積(inf-arctareal,inf),并計算

7、小鼠的總?cè)毖娣e(AAR/LV3100%)和心肌梗死面積(inf/AAR3100%)
  2.將60只C57BL/6小鼠隨機分為5組,即假手術(shù)組(Sham組)、缺血/再灌注組(MI/R組)、缺血/再灌注+正常劑量組(MI/R+R組)、缺血/再灌注+術(shù)前負(fù)荷劑量組(MI/R+SL)、缺血/再灌注+連續(xù)負(fù)荷劑量組(MI/R+ML)。MI/R+R組于術(shù)前第7天開始,每日空腹給予瑞舒伐他汀5 mg/kg灌胃一次,連續(xù)7天;MI/R+SL組

8、于術(shù)前8 h,空腹一次性給予瑞舒伐他汀灌胃20 mg/kg;MI/R+ML組于術(shù)前第7天開始,每日空腹給予瑞舒伐他汀20 mg/kg灌胃一次,連續(xù)7天;Sham組和MI/R組給予生理鹽水灌胃,劑量與方法同MI/R+R組。各小鼠于在MI/R發(fā)生后,1 h、3 h、8 h、24 h及3d、7d分別檢測血漿TNF-α與hs-CRP含量。
  結(jié)果:
  1.在小鼠MI/R后1 h, MI/R+R組和MI/R組的血漿hs-CRP和T

9、NF-α含量均高于Sham組(P均<0.05),但經(jīng)瑞舒伐他汀預(yù)處理后,MI/R+R組的血漿hs-CRP(0.64±0.23 mg/L vs.1.51±0.24 mg/L,P<0.05)和TNF-α(137.40±3.64pg/ml vs.161.55±8.05pg/ml,P<0.05)水平明顯低于MI/R組。
  2.在小鼠MI/R后3 h,MI/R+R組和MI/R組的TUNEL染色陽性率和Caspase-3活性高于Sham組(

10、P均<0.05),但MI/R+R組的TUNEL染色陽性率和Caspase-3活性低于MI/R組(P均<0.05)。
  3.在小鼠MI/R后24 h,MI/R+R組和MI/R組的總?cè)毖娣e(AAR/LV3100%)均明顯高于Sham組(P均<0.05),MI/R+R組和MI/R組之間的總?cè)毖娣e無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。但MI/R+R組的心肌梗死面積(inf/AAR3100%)明顯低于MI/R組(P<0.05)。
  4.在小鼠MI

11、/R后1 h、3 h、8 h、24 h,相較MI/R組而言,MI/R+R組、MI/R+SL組和MI/R+ML組的血漿hs-CRP和TNF-α水平均顯著降低(P均<0.05)。而MI/R后1 h、3 h、8 h,MI/R+SL組和MI/R+ML組的hs-CRP和TNF-α水平均顯著低于MI/R+R組(P均<0.05)。MI/R后24 h,MI/R+R組、MI/R+SL組和MI/R+ML組之間hs-CRP和TNF-α水平已無統(tǒng)計學(xué)差異。MI

12、/R后3d,僅MI/R組和MI/R+R組仍高于Sham組(P均<0.05),MI/R+SL組和MI/R+ML組已與Sham組已無統(tǒng)計學(xué)差異,而MI/R+SL組和MI/R+ML組的hs-CRP和TNF-α水平仍明顯低于MI/R組(P均<0.05)。MI/R后7d,各組小鼠的hs-CRP和TNF-α水平均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異。
  5.在整體動態(tài)檢測過程中(1 h、3 h、8 h、24 h及3d、7d),MI/R+SL組和MI/R+ML

13、組之間的血漿hs-CRP和TNF-α含量始終無統(tǒng)計學(xué)差異。
  結(jié)論:
  1.瑞舒伐他汀預(yù)處理可顯著降低小鼠MI/R損傷炎癥因子hs-CRP和TNF-α的水平,發(fā)揮抗炎特性,抑制MI/R損傷中的炎癥反應(yīng)。在經(jīng)歷相同程度的心肌缺血狀態(tài)下,瑞舒伐他汀預(yù)處理的小鼠心肌梗死面積更小,心肌細胞凋亡受到明顯抑制。他汀類藥物減輕MI/R損傷的機制可能涉及其抗炎功效和抗凋亡作用,而MI/R損傷中的炎癥反應(yīng)與心肌細胞凋亡緊密相關(guān)。他汀類藥物

14、很可能通過抑制MI/R后的炎癥因子和炎癥反應(yīng),進而減輕心肌細胞凋亡的發(fā)生。
  2.他汀類藥物預(yù)處理的干預(yù)方式均可有效降低小鼠 MI/R損傷過程中的炎癥因子和炎癥反應(yīng)。在MI/R損傷動態(tài)監(jiān)測過程中,相較常規(guī)給藥劑量而言,他汀類藥物的負(fù)荷劑量給藥方式可更為顯著的降低MI/R損傷早期炎癥因子hs-CRP和TNF-α的水平,抑制MI/R損傷炎癥因子和炎癥反應(yīng)。而他汀類藥物的負(fù)荷劑量給藥方式也可以更早減輕MI/R損傷的炎癥反應(yīng)。在小鼠MI

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