腫瘤發(fā)生發(fā)展對(duì)非涉及器官代謝組的影響規(guī)律研究.pdf

1、近幾十年來，癌癥仍是全球死亡率最高的三大疾病之一，具有極高的發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重影響了人類的健康和生活。其中，肺癌和大腸癌是發(fā)生率和致死率都處于前三位的惡性腫瘤疾病。但目前癌癥的治療效果不盡理想，其治愈率很低，特別是在惡性腫瘤已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的中晚期階段，因此癌癥的預(yù)防和早期診斷對(duì)降低癌癥的發(fā)病率和死亡率具有重要的意義。認(rèn)識(shí)癌癥發(fā)病初期階段發(fā)生發(fā)展過程中機(jī)體的代謝應(yīng)答規(guī)律，為癌癥的早期診斷和癌癥初期的機(jī)制研究提供了重要的生物信息。在前人對(duì)癌

2、癥的代謝組學(xué)的研究中主要集中在體液和腫瘤組織的代謝組變化，對(duì)腫瘤引起機(jī)體各器官組織的代謝組變化了解甚少，而腫瘤的生長(zhǎng)則是對(duì)機(jī)體整個(gè)代謝系統(tǒng)產(chǎn)生影響，分析癌癥早期發(fā)生發(fā)展過程中機(jī)體器官組織的代謝組成和變化規(guī)律為癌癥的初期發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究提供了新的思路。
　　在以上基礎(chǔ)上，本論文主要采用核磁共振技術(shù)結(jié)合多變量及多重單變量數(shù)據(jù)分析相結(jié)合的方法，以肺癌和大腸癌為研究對(duì)象，開展了肺癌腫瘤發(fā)生發(fā)展對(duì)小鼠代謝組的影響和二甲基肼誘導(dǎo)結(jié)腸早期損傷

3、對(duì)大鼠部分器官組織的代謝組影響方面的研究工作。
　　首先，本論文采用人肺腺癌A549細(xì)胞系移植到裸鼠皮下形成肺癌腫瘤體，觀察肺癌腫瘤的生長(zhǎng)情況，動(dòng)態(tài)分析機(jī)體的體液(血清和尿液)以及器官組織(心臟、肝臟、脾臟、肺臟和腎臟)的代謝組變化。通過病理學(xué)觀察結(jié)果看出肺癌腫瘤到第39天均未轉(zhuǎn)移到以上器官組織，而由多變量數(shù)據(jù)模型分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)的不同階段對(duì)這些未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的器官組織均產(chǎn)生了不同程度的代謝組影響。通過多變量統(tǒng)計(jì)分析模型發(fā)現(xiàn)

4、肺癌腫瘤生長(zhǎng)第6天(腫瘤直徑約2mm)的階段對(duì)機(jī)體多器官組織的代謝組影響較弱，腫瘤生長(zhǎng)至第39天(腫瘤直徑約10mm)對(duì)多器官組織的代謝影響明顯增強(qiáng)。為了進(jìn)一步獲得肺癌腫瘤生長(zhǎng)過程的不同階段對(duì)機(jī)體體液和器官組織的代謝組影響，本工作進(jìn)一步通過統(tǒng)一采用多重單變量統(tǒng)計(jì)分析方法，得到在腫瘤生長(zhǎng)的第6天和第39天的代謝物的變化，這也表明了代謝組分析手段成為癌癥早期診斷工具的可行性。本文還進(jìn)一步通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用的檢測(cè)技術(shù)手段對(duì)血清和肝臟的脂肪

5、酸進(jìn)行了檢測(cè)分析，對(duì)其脂類中具體脂肪酸的變化進(jìn)行了進(jìn)一步的挖掘分析。
　　其次，本工作對(duì)肺癌腫瘤小鼠模型中腫瘤生長(zhǎng)的兩個(gè)階段(第6天和第39天)的腫瘤組織的代謝組進(jìn)行了分析，由研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織不同的生長(zhǎng)階段的代謝組有顯著的差異，主要表現(xiàn)在能量代謝(糖酵解的增強(qiáng))、脂類代謝、氨基酸代謝、核苷酸代謝、膜代謝等都發(fā)生了顯著的改變。另外，對(duì)腫瘤中膽堿類代謝進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿含量的比值和肺癌腫瘤的生長(zhǎng)呈正相關(guān)變化的

6、線性關(guān)系。
　　最后，本工作建立了二甲基肼誘導(dǎo)結(jié)腸早期損傷的大鼠大腸癌模型，采用中等劑量(90mg/kg，體重)的二甲基肼通過腹腔注射的方式誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸組織中異常隱窩的產(chǎn)生，對(duì)注射二甲基肼后不同時(shí)間(第16天和第44天)里引起機(jī)體部分器官組織(心臟、脾臟和肝臟)代謝組的變化進(jìn)行了初步的研究分析。研究發(fā)現(xiàn)，DMH誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，經(jīng)過病理學(xué)觀察未引起器官組織(心臟、脾臟和肝臟)的損傷，但對(duì)以上組織均引起了不同程度的代謝紊