苯并螺環(huán)縮酮類天然產物骨架的不對稱構筑以及Murrayazoline的全合成研究.pdf

1、本論文的研究內容分為苯并螺環(huán)縮酮類化合物的手性合成以及天然產物Murrayazoline的全合成研究兩部分，具體內容如下：
　　第一章螺環(huán)縮酮類化合物的合成研究概述
　　螺環(huán)縮酮骨架作為許多天然產物中的核心結構以及藥物分子的活性關鍵結構，其構筑方法一直吸引廣大科學家的高度關注。本章對這類化合物的合成方法進行系統(tǒng)的概括總結，在介紹螺環(huán)縮酮類化合物的結構特點及分類、生物活性的基礎上，重點介紹了螺環(huán)縮酮骨架的合成方法以及各種合成策

2、略的特點及其合成應用。
　　第二章苯并螺環(huán)縮酮類天然產物骨架的不對稱構筑方法研究
　　經過文獻調研后我們發(fā)現(xiàn)苯并螺環(huán)縮酮骨架的不對稱構筑報道較少，其中rubromycin家族天然產物的關鍵骨架雙苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮的手性合成幾乎是空白的。本文在總結螺環(huán)縮酮化合物的合成工作基礎上，設計了一種以手性羥基氫與雙烯體中羰基的分子內氫鍵誘導的不對稱 Diels-Alder反應來合成手性螺環(huán)縮酮骨架的策略。首先我們研究了水楊醛、端炔

3、以及二烯體三個組分進行一鍋串聯(lián)反應，實驗發(fā)現(xiàn)第一步構筑手性羥基的嘗試中反應的對映選擇性較低；之后嘗試將這個反應在水相中進行，結果表明炔酮試劑能夠完成親核進攻的同時完成關苯并呋喃環(huán)的兩步反應，但串聯(lián)的Diels-Alder反應并沒有發(fā)生。經過對反應底物的改進，最終我們發(fā)現(xiàn)采取手性炔丙醇作為底物，利用銅鹽催化關環(huán)串聯(lián)反電子效應氧雜Diels-Alder反應策略，可高效地構筑手性苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮骨架，經過底物擴展我們共得到31個手性[

4、5,6]-螺環(huán)縮酮化合物，產物的dr值大于20:1、ee值高達99％以上。該方法作為首例不對稱合成雙苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮骨架的策略，為 rubromycin家族天然產物的不對稱合成提供了一條全新的合成途徑。同時，生物活性研究表明，我們所合成的化合物對Cdc25A磷酸酶具有一定的抑制作用。
　　第三章天然產物Murrayazoline的全合成研究
　　Murrayazoline類生物堿是從九里香屬植物中的Murraya k

5、oenigii（調料九里香）分離得到的一類環(huán)單萜吡喃[3,2-a]咔唑類生物堿。該類化合物具有良好的抑制血小板聚集活性，效果與阿司匹林相當。
　　通過對此類化合物的結構分析，我們設計了優(yōu)先構筑出天然產物Murrayazolidine（165），之后再通過官能團轉化得到一系列具有類似結構天然產物的合成策略。
　　在具體的合成過程中，我們以5-氨基鄰甲酚作為起始原料通過8步反應成功得到咔唑215。
　　之后根據(jù)我組開發(fā)的利

6、用三組分反應來構筑苯并吡喃環(huán)的方法進行了分子中咔唑并吡喃環(huán)的構筑，但在實驗過程中遇到了一些困難。所以我們改變路線從咔唑215出發(fā)，經過保護基的轉換、關香豆素環(huán)后得到化合物249。然后通過不對稱 Diels-Alder反應、鋁鋰氫還原串聯(lián)酸催化的分子內環(huán)化反應得到橋環(huán)苯并吡喃骨架化合物251，而后經過臭氧化切斷、雙鍵的還原、格氏反應以及脫 Ts保護得到關鍵中間體257，成功構筑出分子的ABCEF環(huán)。我們正在嘗試脫除羥基來完成天然產物165