Hetero-Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)筑Rubromycins類化合物中二苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮骨架的研究.pdf

1、本論文以抗生素類化合物Rubromyeins中的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架構(gòu)筑為研究目標(biāo)。較系統(tǒng)地研究了鄰甲基苯醌(o-QMs)與不同的烯醇醚親雙烯體之間的Hetero-Diels-Alder反應(yīng)對(duì)螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑及其應(yīng)用。 主要包括以下三章： 第一章Rubromycins類化合物的結(jié)構(gòu)、活性及合成研究(綜述) 本章介紹了Rubromycins類化合物的的來(lái)源、結(jié)構(gòu)、生理活性及合成研究。Rubromycin

2、s類化合物含有多取代萘醌和異香豆素片段并由特殊的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架相聯(lián)，這一獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得這一家族化合物有著相當(dāng)好的抗癌、抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶及抗DNA螺旋酶等生物活性。目前關(guān)于Rubromycins類化合物的合成研究多集中在二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架的構(gòu)筑，本章從反應(yīng)類型上對(duì)二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架的構(gòu)筑進(jìn)行了總結(jié)；包括：酸催化下二酚羥基酮的螺環(huán)縮酮化、鹵素作用下的苯并呋喃醚化反應(yīng)、過(guò)渡金屬催化的羥基不飽和鍵的分子內(nèi)

3、加成反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)、芳香Pumerer型反應(yīng)以及[3+2]環(huán)加成類型反應(yīng)；并著重介紹了成功用于Rubromycins類化合物合成的兩種方法：Danishefsky小組采用Mitsunobu反應(yīng)對(duì)于消旋的Heliquinomycinone的合成以及Kita小組運(yùn)用兩次芳香Pumerer型反應(yīng)合成消旋的γ-Rubromycin。 第二章 Hetero-Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)筑二苯并螺環(huán)縮酮的方法研究 從簡(jiǎn)

4、單易得的水楊醛衍生物和取代的香豆素類化合物為原料，設(shè)計(jì)合成了一系列2-亞甲基苯并四氫吡喃類化合物和鄰甲基苯醌前體化合物。二者在封管條件下發(fā)生Hetero-Diels-Alder反應(yīng)，成功合成了二苯并[6，6]-螺環(huán)縮酮骨架。這是迄今為止首次將Hetero-Diels-Alder反應(yīng)用于二苯并螺環(huán)縮酮骨架的報(bào)導(dǎo)。在研究中發(fā)現(xiàn)：烯醚片段中苯環(huán)上的取代基對(duì)反應(yīng)活性沒(méi)有影響，而鄰甲基苯醌前體化合物中的供電子取代基可以增加反應(yīng)活性，共7個(gè)例子，收

5、率從47％～60％。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)向反應(yīng)體系加入TiCl4對(duì)反應(yīng)有較好的催化作用，經(jīng)過(guò)篩選得出TiCl4的加入量為5 mmol％時(shí)效果最佳，收率可以提高到70％～73％。 在嘗試合成二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)中，由于同樣的亞甲基化條件用于2(3H)苯并呋喃酮類化合物時(shí)，只得到了雙鍵遷移的產(chǎn)物2-甲基苯并呋喃，無(wú)法進(jìn)行Hetero-Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)筑二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架。 第三章 Rubromyci

6、ns類化合物中的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架構(gòu)筑研究 為采用Hetero-Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)筑二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架，從易得的原料合成了2-亞甲基-3(2H)-苯并呋喃酮，控制了2，3-二氫-2-亞甲基苯并呋喃向2-甲基苯并呋喃的異構(gòu)化作用。利用2-亞甲基-3(2H)-苯并呋喃酮和鄰甲基苯醌前體化合物的Hetero-Diels-Alder反應(yīng)，成功合成了羰基取代的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架。該化合物模型可

7、以應(yīng)用于3'-Hydroxy-β-rubromycin、β-Rubromycin、γ-Rubromycin以及δ-Rubro-mycin中螺環(huán)結(jié)構(gòu)的合成。 在此基礎(chǔ)上，又設(shè)計(jì)了另外一種多官能團(tuán)取代的螺環(huán)模型。從易得原料經(jīng)六步轉(zhuǎn)化，高收率合成了一系列關(guān)鍵中間體烯基亞砜。烯基亞砜與鄰甲基苯醌前體化合物發(fā)生Hetero-Diels-Alder反應(yīng)生成螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)。亞砜基團(tuán)在環(huán)加成反應(yīng)后自動(dòng)快速消除生成雙鍵，順利合成了一系列多取代的二苯