螺環(huán)氧化吲哚類天然產(chǎn)物骨架的合成研究.pdf

1、本論文的主要研究內(nèi)容是以氧化吲哚衍生物為基礎(chǔ)，通過不同類型的化學(xué)反應(yīng)來合成螺環(huán)氧化吲哚類天然產(chǎn)物骨架，主要分為以下四部分：
　　第一章螺環(huán)氧化吲哚類骨架的合成研究（綜述）
　　本章重點介紹了近年來構(gòu)筑螺環(huán)類氧化吲哚骨架的研究進(jìn)展，分別從環(huán)大小(3-7元)和成環(huán)方法的不同對這類反應(yīng)進(jìn)行了分類和歸納總結(jié)，并綜述了包含這些結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的全合成研究進(jìn)展。螺環(huán)氧化吲哚骨架廣泛存在于眾多具有重要活性的天然產(chǎn)物中，因此發(fā)展一條高效的合成

2、路線，對于構(gòu)建這類螺環(huán)氧化吲哚骨架以及進(jìn)一步用于天然產(chǎn)物合成及藥用價值研究等方面，具有非常重要的意義。
　　第二章 Mg(ClO4)2促進(jìn)的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)：七元螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)的高效合成
　　七元螺環(huán)氧化吲哚骨架廣泛存在于生物堿和生物活性的化合物中，但是迄今為止尚沒有一種以氧化吲哚為原料，直接構(gòu)建七元螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)的方法。本文在無水高氯酸鎂、DCM、室溫或大約40oC等比較溫和的條件下，通過以甲基呋喃取代的羥基氧化吲

3、哚化合物（作為烯丙基陽離子前體），與共軛二烯之間的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)，實現(xiàn)了七元螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)的簡便合成。經(jīng)條件優(yōu)化和底物篩選以中等的產(chǎn)率（35-74％）和優(yōu)秀的非對映選擇性（dr>20:1）得到一系列七元螺環(huán)氧化吲哚衍生物。并對該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了推理和探討，我們認(rèn)為該反應(yīng)的機(jī)理是分步的分子間[4+3]環(huán)加成反應(yīng)，經(jīng)過一個特殊的endo-型的環(huán)加成中間體得到最終產(chǎn)物的構(gòu)型。該方法為高效構(gòu)建七元螺環(huán)類氧化吲哚骨架提供一種有效途徑，并且

4、有望用于Gelsemine等生物堿的中心骨架的簡便合成。
　　第三章消去-雙Michael加成串聯(lián)反應(yīng)：六元螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)的合成
　　六元螺環(huán)氧化吲哚衍生物是可作為有機(jī)合成中關(guān)鍵中間體的重要活性骨架，在有機(jī)合成和藥物化學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域引起人們的廣泛關(guān)注。我們通過新穎的串聯(lián)消去-雙Michael加成反應(yīng)，以便宜易得的N-OBn取代的α-鹵代酰胺化合物3-2和亞甲基氧化吲哚酯化合物3-1為底物，經(jīng)條件優(yōu)化和底物篩選，在碳酸鉀、二氯

5、甲烷以及室溫等溫和的反應(yīng)條件下，高效地合成了一系列包含最多3個連續(xù)手性中心的六元螺環(huán)氧化吲哚化合物，并對該串聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了推理和探討。實驗發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)具有良好的底物適用性、較高的產(chǎn)率（最高可達(dá)95%）和優(yōu)秀的非對映選擇性（dr>20:1）。
　　利用該消去-雙Michael加成串聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，我們開展了對具有生物活性的Spiroquinazoline類生物堿Lapatin B的全合成探索。經(jīng)過四步轉(zhuǎn)化，得到關(guān)鍵中間體3-3

6、b，后續(xù)合成工作仍在繼續(xù)。
　　第四章環(huán)化-Michael加成串聯(lián)反應(yīng)：惡唑基-氧化吲哚結(jié)構(gòu)的合成
　　氧化吲哚和5H-惡唑基-4-酮結(jié)構(gòu)單元都是具有生物活性天然產(chǎn)物中的常見骨架。但是有關(guān)惡唑基-氧化吲哚衍生物合成的報道較少。我們設(shè)計了一種新穎的串聯(lián)環(huán)化-Michael加成反應(yīng)，以便宜易得的N-Bz取代的α-鹵代酰胺化合物和亞甲基氧化吲哚酯化合物為底物，經(jīng)條件優(yōu)化和底物篩選，在碳酸鉀、二氯甲烷以及室溫等溫和的反應(yīng)條件下，高效

7、地構(gòu)建了一系列惡唑基-氧化吲哚化合物骨架，并對該串聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了推理和探討。實驗發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)具有良好的底物適用性、較高的產(chǎn)率（最高可達(dá)92%）和優(yōu)秀的非對映選擇性（dr>20:1）。
　　結(jié)合前一章內(nèi)容，我們以α-鹵代酰胺 N-上的取代基的電子特性作為控制串聯(lián)反應(yīng)的開關(guān)，實現(xiàn)了近似的底物在同樣反應(yīng)條件下，高選擇性地合成兩類不同的化合物：當(dāng)N-取代基是OBn時，發(fā)生串聯(lián)消去-雙Michael加成反應(yīng)，相應(yīng)地得到六元螺環(huán)氧化吲哚結(jié)