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文檔簡介
1、侵襲性真菌感染由于其高發(fā)病率和高死亡率,至今仍然是臨床上的重要負(fù)擔(dān),其中白色念珠菌是導(dǎo)致念珠菌血癥等侵襲性真菌感染疾病的主要病原體。然而現(xiàn)有的抗真菌藥物種類少、副作用多,而且其研發(fā)速度也趕不上真菌耐藥的速度,尋找新穎的抗真菌藥物或現(xiàn)有抗真菌藥物的增效劑越來越重要。
煙酰胺(維生素B3)作為臨床上治療糙皮病的藥物,在近年來被臨床研究證實為能治療皮膚癌、共濟失調(diào)的有效藥物。此外,體外實驗已經(jīng)證明煙酰胺能夠在體外抑制多種真菌的生長,
2、故本研究探索煙酰胺是否能作為抗真菌藥物的增效劑,以期減輕臨床上治療侵襲性真菌感染的負(fù)擔(dān)。
藥物敏感性實驗顯示,煙酰胺能有效增強紫草素、氟康唑、兩性霉素B及卡泊芬凈對白念珠菌的作用,還能減輕唑類藥物的拖尾現(xiàn)象。棋盤式微量液基稀釋法證明,煙酰胺能協(xié)同上述藥物抗臨床耐藥的白色念珠菌、耐卡泊芬凈的白色念珠菌、熱帶念珠菌及新生隱球菌的作用。
通過構(gòu)建小鼠系統(tǒng)性念珠菌感染的模型,聯(lián)合使用煙酰胺和抗真菌藥物進(jìn)行考察。結(jié)果顯示煙酰胺
3、能有效增強氟康唑、卡泊芬凈治療小鼠系統(tǒng)性念珠菌感染的作用,使得小鼠生存率顯著提高。小鼠腎臟病理切片結(jié)果證實煙酰胺與氟康唑、卡泊芬凈聯(lián)用還能減輕白念珠菌造成的腎臟炎癥反應(yīng)、菌絲侵襲等情況。煙酰胺與卡泊芬凈聯(lián)用的體內(nèi)治療效果呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。此外,煙酰胺還能一定程度上增強兩性霉素B治療系統(tǒng)性念珠菌感染的作用。
免疫印跡法證實,紫草素通過抑制去乙?;嚓P(guān)基因HST3的作用從而誘導(dǎo)白念珠菌組蛋白H3上56位賴氨酸過度乙酰化,進(jìn)而協(xié)
4、同煙酰胺抗真菌,而氟康唑、兩性霉素B及卡泊芬凈均不能誘導(dǎo)H3上56位、9位及18位賴氨酸的過度乙酰化。運用流式細(xì)胞儀我們發(fā)現(xiàn),煙酰胺能誘導(dǎo)白念珠菌一定程度的凋亡,并且能顯著改變細(xì)胞周期,使得G1期或S期發(fā)生阻滯,這些作用有助于其協(xié)同抗真菌藥物抗真菌。運用激光共聚焦顯微鏡、透射電子顯微鏡、絮凝試驗及細(xì)胞表面疏水性實驗等方法,我們發(fā)現(xiàn)煙酰胺通過抑制HST3的功能,從而導(dǎo)致白色念珠菌細(xì)胞壁上甘露糖含量減少、幾丁質(zhì)含量增加、β-(1,3)-gl
5、ucan暴露以及細(xì)胞壁松弛、細(xì)胞膜皺縮及邊緣模糊、胞漿內(nèi)細(xì)胞器邊緣模糊、真菌絮凝能力增強、細(xì)胞表面疏水性增加,進(jìn)而協(xié)同抗真菌藥物抗真菌。此外,通過微量液基稀釋法篩查細(xì)胞壁相關(guān)基因缺失菌的菌庫,我們發(fā)現(xiàn)煙酰胺對細(xì)胞壁的影響與GIN4基因密切相關(guān)。
進(jìn)一步的,我們通過代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),煙酰胺能影響白念珠菌氨基酸代謝、三羧酸循環(huán)、氮代謝、糖酵解、磷酸戊糖途徑等。特別的,煙酰胺還能導(dǎo)致白念珠菌胞內(nèi)多胺含量的增多,而多胺與多胺合成抑制劑
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