硫葉立德參與的新型環(huán)加成反應(yīng)研究.pdf

1、硫葉立德是一類具有強(qiáng)親核性的化合物，其中帶負(fù)電荷的碳原子進(jìn)攻缺電子底物，而帶正電的硫原子則在第二步反應(yīng)中得到電子后作為離去基團(tuán)脫離;通常情況下，硫葉立德作為1C單元參與化學(xué)合成反應(yīng)。自1961年Johnson-Corey-Chaykovsky反應(yīng)被報(bào)道以來(lái)，化學(xué)家們對(duì)硫葉立德化學(xué)進(jìn)行了大量的研究和探索，合成出多種不同骨架和結(jié)構(gòu)的手性硫化物，同時(shí)發(fā)現(xiàn)硫葉立德參與有機(jī)合成的三種途徑:一是硫化物直接作為催化劑參與化學(xué)反應(yīng)，二是先將硫化物制備成

2、硫鹽、硫葉立德再參與反應(yīng)，三是由金屬卡賓介導(dǎo)原位生成硫葉立德后再參與反應(yīng)。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)硫葉立德可參與多種類型的環(huán)加成反應(yīng)，如研究最廣泛的硫葉立德與醛、酮、亞胺、缺電子烯烴類化合物的[2+1]環(huán)加成反應(yīng);硫葉立德與α，β-不飽和的醛、酮、亞胺等缺電子化合物的[4+1]環(huán)加成反應(yīng);其他特殊結(jié)構(gòu)的硫葉立德參與的特殊類型的環(huán)加成反應(yīng)等。除環(huán)加成反應(yīng)外，硫葉立德還可以參與一些級(jí)聯(lián)反應(yīng)、domino反應(yīng)和[2，3]-σ重排反應(yīng)等。
　　

3、本論文主要集中在硫葉立德參與的新型環(huán)加成反應(yīng)研究，特別是與不同的親電試劑反應(yīng)，獲得較少報(bào)道的新型環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)物，得到具有潛在生物活性的化合物骨架。
　　受近期報(bào)道的鹵代酰胺與吲哚、烯烴類化合物的[3+4]環(huán)加成反應(yīng)、[3+2]環(huán)加成反應(yīng)啟發(fā)，我們認(rèn)為該鹵代酰胺類底物被堿活化后的中間體具有較強(qiáng)的親電性，推測(cè)該中間體能與穩(wěn)定硫葉立德發(fā)生[3+1]環(huán)加成反應(yīng)。通過(guò)反應(yīng)條件的仔細(xì)篩選，我們發(fā)現(xiàn)該類化合物與穩(wěn)定硫葉立德在堿性條件下確實(shí)可以發(fā)

4、生[3+1]環(huán)加成反應(yīng)，能夠合成中等以上收率(up to74％)、高非對(duì)映選擇性（dr＞19∶1）的β-內(nèi)酰胺類化合物;我們還對(duì)該產(chǎn)物的手性合成方法進(jìn)行了研究，最終獲得了中等的對(duì)映選擇性(67％ ee)。該反應(yīng)是少有的硫葉立德參與的[3+1]環(huán)加成反應(yīng)的報(bào)道。另外，在上述[3+1]環(huán)加成反應(yīng)的底物擴(kuò)展過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)苯基取代的鹵代酰胺底物與穩(wěn)定硫葉立德發(fā)生了[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，即苯乙酮基硫葉立德的羰基C也參與到反應(yīng)中，合成了含有一個(gè)羥

5、基取代的季碳中心的γ-內(nèi)酰胺類化合物，收率最高達(dá)85％。該反應(yīng)是苯乙酮基硫葉立德作為2C單元參與到硫葉立德環(huán)加成反應(yīng)中的首例報(bào)道。此外，我們還通過(guò)簡(jiǎn)明密度泛函理論(Brief Density Functional Theory, DFT)計(jì)算的方法研究了苯基取代的鹵代酰胺底物與苯乙酮基硫葉立德反應(yīng)的過(guò)程，計(jì)算結(jié)果顯示[3+2]環(huán)加成反應(yīng)比[3+1]環(huán)加成反應(yīng)的關(guān)鍵中間體能量更低，即理論上更容易發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，這一結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果

6、吻合。
　　手性4，5-二氫噻唑類化合物用途廣泛，但其不對(duì)稱合成方法很少。據(jù)報(bào)道，硫酰亞胺類化合物能與聯(lián)烯在叔胺催化劑作用下發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，受此啟發(fā)，我們推測(cè)該底物是一種良好的親電試劑，可與硫葉立德發(fā)生[4+1]環(huán)加成反應(yīng)，獲得二氫噻唑類產(chǎn)物。因此，我們將硫酰亞胺前體與D-樟腦衍生的手性硫鹽作為底物嘗試了反應(yīng)。經(jīng)過(guò)反應(yīng)條件的廣泛篩選，我們發(fā)現(xiàn)在R-聯(lián)二萘酚的輔助作用下，以上兩種底物可發(fā)生不對(duì)稱[4+1]環(huán)加成反應(yīng)，并以高

7、收率(up to95％)，高非對(duì)映選擇性（dr＞19∶1），高對(duì)映選擇性(ee up to98％)合成了手性4，5-二氫噻唑類化合物。
　　富烯類化合物是環(huán)戊二烯與醛、酮等化合物縮合而成的衍生物，其環(huán)外雙鍵有一定的親電性，可與仲胺活化的酮發(fā)生[6+2]環(huán)加成反應(yīng)，也可與亞甲胺葉立德發(fā)生[6+3]環(huán)加成反應(yīng)。受以上工作啟發(fā)，我們推測(cè)富烯類化合物能被硫葉立德親核進(jìn)攻，從而發(fā)生[6+1]環(huán)加成反應(yīng)。經(jīng)過(guò)反應(yīng)條件的篩選，我們發(fā)現(xiàn)環(huán)戊二烯與

8、苯甲醛縮合而成的富烯與苯乙酮基硫葉立德發(fā)生了[2+1]環(huán)加成反應(yīng)，獲得環(huán)戊二烯螺環(huán)丙烷類化合物，收率達(dá)74％，但消旋體的非對(duì)映選擇性不夠理想。我們用不同的手性硫鹽為底物，對(duì)該反應(yīng)的不對(duì)稱合成條件進(jìn)行了初步篩選，最終以R-聯(lián)二萘酚衍生的手性硫鹽為底物與富烯反應(yīng)獲得收率為70％、dr為11∶3、主產(chǎn)物ee為34％的手性產(chǎn)物。對(duì)反應(yīng)的下一步篩選還在進(jìn)行中。該反應(yīng)的成功實(shí)現(xiàn)提示我們，無(wú)拉電子取代基的烯烴也能與硫葉立德發(fā)生[2+1]環(huán)加成反應(yīng)，獲

9、得環(huán)丙烷類化合物。
　　另外，我們還研究了手性叔胺催化的α，β-不飽和亞胺與γ-丁烯內(nèi)酯的不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)。通過(guò)反應(yīng)條件的篩選，我們發(fā)現(xiàn)以β-ICD為催化劑時(shí)可合成出exo-型環(huán)加成產(chǎn)物，而用DHQD2PHAL為催化劑時(shí)則獲得endo-型環(huán)加成產(chǎn)物，即我們發(fā)展了一種利用相同底物在不同手性叔胺催化劑作用下，高效、快速地合成不同構(gòu)型的產(chǎn)物（非對(duì)映異構(gòu)體）的方法。
　　總之，由穩(wěn)定硫葉立德與不同結(jié)構(gòu)的缺電子底物通過(guò)環(huán)加成