不明原因發(fā)熱伴肺部陰影病因分析及XpertMTB-RIF對疑似肺結(jié)核診斷價值研究.pdf

1、第一部分不明原因發(fā)熱伴肺部陰影的病因分析
　　研究背景與目的：
　　不明原因發(fā)熱（FUO）合并有肺部陰影是呼吸內(nèi)科常見癥候群，可由感染性和非感染性兩大疾病中多種病因引起，比如感染、腫瘤、結(jié)締組織性疾病以及一些其他少見病。因此，對于FUO伴有肺部陰影的患者首先應(yīng)鑒別其病因，才能采取正確的治療策略。然而部分FUO合并有肺部陰影的患者臨床表現(xiàn)不典型，缺乏特異性檢測指標，在影像學(xué)上又存在同病異像、異病同像的復(fù)雜多變性特征，如非感染性

2、疾病中的血液系統(tǒng)病、肺癌、肺栓塞、結(jié)締組織性疾病、隱源性機化性肺炎、嗜酸粒細胞肺炎等多種疾病在影像學(xué)上均可表現(xiàn)為肺部斑片滲出影、實變影、結(jié)節(jié)影、空洞等，尤其滲出性病變，與肺炎酷似，鑒別起來非常困難，臨床上?？赡軐⒎歉腥拘约膊〉腇UO伴肺部陰影誤診為肺炎，臨床誤診率可達17％～47％[1,2]，造成過度診斷或延誤診治。肺炎的過度診斷一定程度可造成抗生素的濫用，增加抗生素的選擇性壓力；診斷不足則將延誤治療，影響患者的預(yù)后。如何盡快明確其病因

3、，成為呼吸科臨床醫(yī)生面臨的難題之一。及時更新和掌握本地區(qū)FUO伴肺部陰影疾病譜，總結(jié)這方面的經(jīng)驗與教訓(xùn)，有助于臨床更加全面的認識FUO伴肺部陰影。因此，我們將探討近年來我院呼吸科FUO伴肺部陰影的病因分布及其病例特點。
　　方法：
　　回顧性分析2012年7月～2016年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收住入呼吸內(nèi)科的符合長期不明原因發(fā)熱診斷標準并合并有肺部陰影的104例患者的病因、性別、年齡、熱程（從出現(xiàn)發(fā)熱到入院當(dāng)日）、診

4、斷方法等臨床資料。將病因分為感染性疾病、結(jié)締組織性疾病、惡性腫瘤性疾病、其他病因和未明確病因者。參照各個疾病診斷標準或指南確認最終診斷[3,4]。根據(jù)每位患者的出院診斷將其納入上述分組，分析FUO伴肺部陰影患者的病因構(gòu)成，統(tǒng)計每組患者性別、年齡、熱程、診斷方法分布情況，總結(jié)其病因與性別、年齡、熱程的關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　本研究104例FUO伴肺部陰影患者中最終明確診斷者有93例，確診率為89.4%。感染性疾病48例，結(jié)締組

5、織性疾病29例，惡性腫瘤性疾病有14例，其他病因2例，其所占比例分別為46.2%、27.9%、13.5%、1.9%。有10.6%的患者在出院時最終未能明確診斷。感染性疾病仍是FUO伴肺部陰影的首要病因，其中又以結(jié)核所占比例最大31.3%（15/48），其次為真菌感染27.1%（13/48），包括曲霉菌感染（4例），馬爾尼菲青霉菌?。?例）。此外，感染性疾病還有還有3例非結(jié)核分枝桿菌（NTM）感染、2例奴卡菌感染、1例布魯氏桿菌病。病毒感

6、染占了8.3%（4/48），主要為新型人禽流感病毒所致。結(jié)締組織性疾病中，最常見疾病為血管炎占32.1%（9/29），其次為成人still病和隱源性機化性肺炎各占13.8%（4/29）。惡性腫瘤中以淋巴瘤和肺癌最為常見，分別占42.9%（6/14）和35.7%（5/14）。另外還有2例罕見病朗格漢斯細胞組織細胞增生癥。
　　熱程中以腫瘤性疾病最長，中位數(shù)31.5天（15-360），四分位數(shù)（27.25-165.0）天，感染性疾病的

7、熱程最短，中位數(shù)28天（14-180），四分位數(shù)（21-60）天，結(jié)締組織性疾病熱程居中，中位數(shù)30天（21-360），四分位數(shù)（24-75）天，三者熱程均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。有44.2%（46/104）熱程在30天以內(nèi)，其中有67.4%（31/46）為感染性疾病。
　　確診的患者中，有47.3%（44/93）主要依靠肺組織或骨髓病理活檢確診，感染性疾病、腫瘤、結(jié)締組織病和其他雜項病中通過該方法確診所占的比例分別為35.

8、4%（17/48）、64.3%（9/14）、55.2%（16/29）和100%（2/2）。11.8%（11/93）通過CT/PET-CT/MRI明確診斷，其中包括4例肺癌通過該方法而最終確診。48例感染性疾病中有21例（43.8%）依靠病原學(xué)診斷(16例通過培養(yǎng)，3例核酸PCR檢測，2例通過痰涂片)。
　　確診的93例患者中，在影像學(xué)上多表現(xiàn)斑片滲出影（49.5%，46/93），其次是多發(fā)結(jié)節(jié)影（16.1%，15/93），滲出+結(jié)

9、節(jié)的10.8%（10/93）。有18.3%（17/93）合并有空洞，28.0%（26/93）可見肺門和/或縱膈淋巴結(jié)腫大，還有34.4%（32/93）合并有胸腔積液。
　　非感染性疾病中有35.6%(16/45)的患者在入院時合并有感染，兩者都可以引起發(fā)熱，感染控制后發(fā)熱仍存在，最終通過病理得以確診。
　　結(jié)論：
　　FUO伴肺部陰影病因構(gòu)成與FUO報道相近，仍以感染性疾病、結(jié)締組織性疾病和惡性腫瘤三大病因為主。感染性

10、疾病仍是FUO伴肺部陰影的首要病因，而結(jié)核病在其中所占比例最大，但真菌感染在FUO伴肺部陰影中也不容小噓。微生物涂片結(jié)合分子學(xué)檢查對感染性疾病診斷意義大；侵入性操作如肺部穿刺活檢雖有一定的風(fēng)險，但是對于FUO伴肺部陰影的患者,尤其是腫瘤性疾病意義重大。特異性的影像學(xué)表現(xiàn)對于FUO伴肺部陰影進行排查性診斷有益。多種檢查手段結(jié)合，大部分患者最終還是可以明確病因。
　　第二部分 Xpert MTB/RIF檢測對疑似肺結(jié)核的診斷價值評估<

11、br>　　研究背景及目的：
　　在FUO伴肺部陰影的病因分析中，正如以往大量關(guān)于FUO病因的文獻報道，結(jié)核病是FUO感染性疾病中的最常見病因。本研究第一部分發(fā)現(xiàn)結(jié)核病在FUO伴肺部陰影中也很常見，但臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，癥狀不典型，常規(guī)實驗室檢查方法如痰涂片、PPD、培養(yǎng)等常常陰性，難以快速明確病原體，使得結(jié)核早期診斷困難。為此，有必要應(yīng)用一些新檢測手段來提高TB的早期診斷。結(jié)核感染T細胞檢測免疫斑點試驗（ TB-SPOT.TB）、P

12、CR法結(jié)核分枝桿菌DNA測定（TB-DNA）、結(jié)核分枝桿菌快速分子鑒定及利福平耐藥基因檢測（Xpert MTB/RIF）系統(tǒng)的應(yīng)用，正給結(jié)核病快速診斷帶來新篇章。目前國內(nèi)尚缺乏對這幾種方法的進行比較，及對其具體應(yīng)用價值作出較恰當(dāng)、系統(tǒng)的評價。為此，本部分將通過前瞻性對照研究，探討Xpert MTB/RIF系統(tǒng)的靈敏度和特異性，并和痰涂片抗酸染色法、TB-DNA、T-SPOT.TB結(jié)果相比較，從檢出率、靈敏度、檢出時間等方面綜合評估對確診

13、肺結(jié)核和臨床疑似肺結(jié)核診斷的應(yīng)用價值。
　　方法：
　　以2015年8月～2017年03月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的影像學(xué)疑似肺結(jié)核患者283例作為研究對象，并做好臨床資料登記。收集患者的下呼吸道合格痰標本進行痰涂片抗酸染色、Xpert MTB/RIF、TB-DNA、結(jié)核菌培養(yǎng)，收集一份血標本進行T-SPOT.TB檢測。283例患者均進行痰涂片抗酸染色和Xpert MTB/RIF檢測，其中260例進行TB-DNA檢測，1

14、86例做了T-SPOT.TB檢測，178例均進行了痰涂片抗酸染色、Xpert MTB/RIF、TB-DNA和T-SPOT.TB等4種方法的平行檢測。結(jié)核病的診斷參照《肺結(jié)核診斷標準（WS288-2008)》，將患者分為兩組：
　　1）確診肺結(jié)核病組：臨床表現(xiàn)、影像學(xué)與結(jié)核病相關(guān)，痰涂片抗酸染色/培養(yǎng)陽性和病理學(xué)符合結(jié)核者；
　　2）非確診結(jié)核病組：沒有涂片陽性、培養(yǎng)陽性或是病理符合結(jié)核病等結(jié)核相關(guān)證據(jù)，臨床需借助其它診斷手段

15、（如分子學(xué)、抗癆試療）明確診斷，或是確診為結(jié)核以外的其他呼吸道疾病，統(tǒng)稱對照組。確診肺結(jié)核病組根據(jù)涂片狀態(tài)又分為涂陽結(jié)核病組和涂陰結(jié)核病組。結(jié)果顯示，納入分析的283例患者中，81例為確診肺結(jié)核者（涂陽肺結(jié)核33例，涂陰肺結(jié)核48例），202例為非確診組。比較分析上述幾種檢測方法在肺結(jié)核病組、涂陽肺結(jié)核組、涂陰肺結(jié)核組中的靈敏度和在對照組中的特異性。
　　比較性分析顯示，283例患者的痰涂片抗酸染色的陽性率為12.7%（33/28

16、3），明顯要低于Xpert MTB/RIF的陽性率25.4%（72/283），有38例肺結(jié)核痰涂片陰性而Xpert MTB/RIF結(jié)果陽性。202例非確診肺結(jié)核組中有8例最終菌種鑒定為非結(jié)核分枝桿菌病（NTM），其中3例抗酸涂片為陽性，而8例NTM經(jīng) Xpert MTB/RIF檢測結(jié)果均為陰性，Xpert MTB/RIF對NTM的特異性為100%。以涂片陽性/培養(yǎng)陽性和病理學(xué)符合結(jié)核為標準，在本研究中，靈敏度的計算僅考慮確診肺結(jié)核患者。

17、Xpert MTB/RIF檢測的靈敏度、特異性、PPV、NPV依次為87.7%（71/81）、99.5%（201/202）、98.6%（71/72）、95.3%（201/211）；痰涂片靈敏度、特異性、PPV、NPV分別為40.7%(33/81)、98.5%（199/202）、91.7%（33/36）、80.6%（199/247）。186例T-SPOT.TB靈敏度、特異性、PPV、NPV分別為75.5%(37/49)、70.1%（96/

18、137）、47.4%（37/78）、88.9%（96/108）。260例TB-DNA靈敏度為60.3%(41/68)，特異性為97.4%(187/192)，PPV為89.1%(41/46)，NPV為87.4%(187/214)。
　　178例四種方法平行檢測中，對于涂陽肺結(jié)核患者，Xpert MTB/RIF、T-SPOT.TB、TB-DNA的靈敏度分別為100%、92.9%、85.7%；對于涂陰肺結(jié)核患者，其靈敏度分別為77.4%

19、、71.0%、51.6%。涂陽肺結(jié)核組的靈敏度均高于涂陰肺結(jié)核組的靈敏度。
　　雖然Xpert檢測對于涂陰肺結(jié)核患者有較高的靈敏度，但仍有部分20%左右的涂陰肺結(jié)核患者漏檢。從痰涂片、T-SPOT.TB、TB-DNA單獨檢測時的檢測指標中我們發(fā)現(xiàn)痰涂片具有較好的納入TB價值；相對于納入TB，T-SPOT.TB具有更好的排除TB的價值；相對于排除TB，TB-DNA具有較好的納入TB價值。為發(fā)揮各自方法的優(yōu)勢，針對178例平行完成了4

20、項檢查的疑似結(jié)核病例，進行多項指標聯(lián)合檢測方法學(xué)評估，以期能提高相對于XpertMTB/RIF單獨檢測時更高的診斷價值。
　　具體方法學(xué)聯(lián)合方式如下：
　　a)涂片與Xpert MTB/RIF聯(lián)合:采用若涂片陰性則進行Xpert MTB/RIF檢測；b)T-SPOT.TB與Xpert MTB/RIF聯(lián)合：T-SPOT.TB陽性者接著進行Xpert MTB/RIF檢測；c)涂片+T-SPOT.TB+Xpert MTB/RIF聯(lián)

21、合：涂片陰性者進行T-SPOT.TB檢測，T-SPOT.TB陽性者再繼續(xù)進行Xpert MTB/RIF檢測；d）TB-DNA與Xpert MTB/RIF聯(lián)合：TB-DNA陰性者接著進行Xpert MTB/RIF檢測；e)涂片+TB-DNA+Xpert MTB/RIF聯(lián)合：涂片陰性者進行TB-DNA檢測，TB-DNA陰性者繼續(xù)進行Xpert MTB/RIF檢測；并繪制受試者工作特征曲線（ROC）求曲線下面積AUC來評估上述幾種聯(lián)合檢測方法

22、的診斷價值。AUC越大，診斷價值越高。
　　結(jié)果如下:
　　Xpert MTB/RIF的AUC最高（0.918），其次是痰涂片和Xpert MTB/RIF聯(lián)合（a）檢測為0.915,其他幾個組合中，T-SPOT與Xpert聯(lián)合（b）、痰涂片+T-SPOT+Xpert三者聯(lián)合（c）、TB-DNA與Xpert聯(lián)合（d）、痰涂片+TB-DNA+Xpert三者聯(lián)合（e）的AUC依次為0.0.852、0.859、0.914、0.911

23、。T-SPOT與Xpert聯(lián)合（b）、TB-DNA與Xpert聯(lián)合（d）對于涂陰肺結(jié)核患者，其敏感率分別為61.3%，80.6%，其特異性分別為99.2%，96.2%。和單獨的XpertMTB/RIF檢測相比，并未提高涂陰肺結(jié)核患者的檢出率。
　　結(jié)論：
　　1）Xpert MTB/RIF和痰涂片抗酸染色法、T-SPOT.TB、TB-DNA檢測相比，具有更高靈敏度和特異性，可大大提高結(jié)核檢出率，尤其是涂陰肺結(jié)核那部分患者。且