鋅指蛋白ZBTB20通過(guò)調(diào)節(jié)傷害感受神經(jīng)元TRP通道調(diào)控傷害感受和痛覺(jué).pdf

1、疼痛的調(diào)控機(jī)制一直是神經(jīng)生物學(xué)的研究熱點(diǎn)。在哺乳動(dòng)物中，背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)的小神經(jīng)元是感受和傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的傷害感受神經(jīng)元。傷害感受小神經(jīng)元又可進(jìn)一步分成肽能和非肽能兩個(gè)不同的亞群。肽能小神經(jīng)元可分泌神經(jīng)肽、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin-gene related peptide，CGRP)，表達(dá)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體TrkA。非肽能小神經(jīng)元表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體c-Ret，受膠質(zhì)細(xì)胞源

2、性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial-derived neurotrophic factor, GDNF)等的調(diào)節(jié)，表達(dá)G蛋白偶聯(lián)受體家族Mrgpr和嘌呤受體P2X3，植物凝集素(isolectin B4，IB4)標(biāo)記陽(yáng)性。
　　痛覺(jué)感受是通過(guò)DRG中傷害感受神經(jīng)元上的通道或受體感受傷害性刺激的，瞬時(shí)感受器電位(transient receptor potential，TRP)通道在其中起著重要的作用。TRP通道是溫度感受相關(guān)的非選擇性陽(yáng)離

3、子通道，激活時(shí)主要引起Ca2+內(nèi)流，包括6個(gè)亞家族:TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPPP和TRPA。其中TRPV1是感受傷害性熱刺激的內(nèi)源性感受器，TRPA1與TRPM8則在感受傷害性冷刺激中發(fā)揮重要作用。但是這些通道的表達(dá)如何調(diào)節(jié)目前還知之甚少。
　　許多轉(zhuǎn)錄因子在傷害感受神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。其中，神經(jīng)發(fā)生素1(neurogenin1，NGN1)是大部分傷害感受神經(jīng)元發(fā)育所必需的。同源基因Br

4、n3a和鋅指蛋白klf7在傷害感受神經(jīng)元存活及維持TrkA表達(dá)等方面具有重要的作用。Runx1(Runt domain transcription factor1)可激活多種與痛覺(jué)相關(guān)的通道蛋白及受體，如TRPV1、TRPA1、μ型阿片樣受體(μopioid receptor, MOR)和嘌呤能受體P2X3等，并抑制CGRP和P物質(zhì)的表達(dá)。此外，轉(zhuǎn)錄因子Tlx3能與Runx1共同協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)一些傷害感受神經(jīng)元及嘌呤受體的表達(dá)。然而，目前在調(diào)

5、節(jié)傷害感受神經(jīng)元TRP通道表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子研究方面還未見(jiàn)報(bào)道。
　　鋅指蛋白ZBTB20是導(dǎo)師章衛(wèi)平所在課題組自主發(fā)現(xiàn)并率先報(bào)道的新型轉(zhuǎn)錄因子。ZBTB20由741個(gè)氨基酸殘基組成，N端含有BTB/POZ結(jié)構(gòu)域，C端含有5個(gè)C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域，是BTB鋅指蛋白亞家族成員之一。研究發(fā)現(xiàn)ZBTB20在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)，并且在海馬的分化發(fā)育及功能方面具有重要的作用，但是它對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的作用還未見(jiàn)報(bào)道。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)ZBTB20在

6、DRG中傷害感受神經(jīng)元高表達(dá)。通過(guò)建立外周傷害感受神經(jīng)元特異性ZBTB20敲除(peripheral nociceptor-specific ZBTB20knockout，PN-ZB20KO)小鼠模型并結(jié)合組織學(xué)、行為學(xué)、電生理及分子生物學(xué)等研究手段，我們發(fā)現(xiàn)PN-ZB20KO小鼠DRG中TRP通道家族TRPV1、TRPA1和TRPM8表達(dá)顯著降低，而且這些通道激動(dòng)劑誘發(fā)的鈣內(nèi)流以及通道電流下降。PN-ZB20KO小鼠對(duì)熱刺激、機(jī)械刺激