轉(zhuǎn)化生長因子β1及ACE基因多態(tài)性與高血壓病心房顫動的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:
　　心房顫動（atrial fibrillation，AF，簡稱房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，可導(dǎo)致心功能不全、腦卒中、周圍動脈栓塞等并發(fā)癥，患者住院治療及致殘率、病死率明顯增加，給個人及社會造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。房顫可發(fā)生于器質(zhì)性心臟病患者，也可見于少數(shù)無心臟和全身性疾病證據(jù)的年輕個體，后者稱之為“孤立性房顫(lone atrial fibrillation)”。盡管許多心血管疾病如風(fēng)心病、冠心病、心肌梗死、心肌病

2、等均可導(dǎo)致房顫的發(fā)生，然而，動物實驗及人群流行病學(xué)資料表明高血壓病(essential hypertension，EH)仍然是房顫發(fā)生、發(fā)展的最為重要的獨立性危險因素。高血壓病患者的年齡、職業(yè)、24小時收縮壓水平、左室質(zhì)量以及左房內(nèi)徑等都對患者日后是否發(fā)生房顫造成明顯影響，高敏C-反應(yīng)蛋白在高血壓病患者房顫的進(jìn)展中亦具有一定作用，然而，上述因素還不足以解釋高血壓病合并房顫的全部原因。房顫病因?qū)W方面的探索成為人們研究的熱點，遺傳因素、單核

3、苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)及分子標(biāo)記物等與心房纖維化及房顫的關(guān)系受到愈來愈多的重視。
　　轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor，TGF)β1是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、促進(jìn)組織纖維化的重要細(xì)胞因子。新近研究表明，部分心血管疾病患者TGFβ1表達(dá)明顯增加，TGFβ1不僅在心肌病、瓣膜性心臟病及心律失常中明顯升高，而且對促進(jìn)風(fēng)濕性心瓣膜病患者房顫的發(fā)生也具有非常

4、重要的影響。先前有人曾觀察到高血壓病尤其是伴有靶器官損害的患者亦有血清TGFβ1水平增高，但高血壓病患者房顫的發(fā)生是否與TGFβ1有關(guān)目前仍不十分清楚。
　　2004年，F(xiàn)ramingham研究首次報道了家族性房顫(familial atrialfibrillation)的流行病學(xué)資料，遺傳因素與房顫發(fā)病的關(guān)系遂成為臨床上研究的熱點。房顫中約5％的患者具有家族聚集傾向，而孤立性房顫的家族聚集性特征更為明顯。目前，流行病學(xué)研究已基本

5、肯定了遺傳因素在房顫發(fā)病中的病因?qū)W地位，并初步篩選出了與房顫發(fā)病有關(guān)的許多基因，其中，較早引起注意的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因多態(tài)性與房顫發(fā)病的相關(guān)性研究。然而，遺傳因素及基因多態(tài)性與房顫的研究多局限于家族性房顫或孤立性房顫范疇內(nèi)，高血壓病患者的房顫是否存在基因多態(tài)性則研究較少，一些小規(guī)模的研究結(jié)果更是相差甚大。
　　為此，本研究通過檢測高血壓病合并房顫患者血清TG

6、Fβ1水平及ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性，分析TGFβ1與結(jié)締組織生長因子(connective tissuegrowth factor，CTGF)及左房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)之間的相關(guān)性，并探討ACE不同基因型對TGFβ1水平的影響，旨在分子水平上探討TGFβ1及ACE基因多態(tài)性與高血壓病所致房顫的關(guān)系。
　　方法:
　　2013年3月～2013年11月，我科共收治房顫患者166例

7、，選擇其中的高血壓病合并房顫患者75例作為研究對象。根據(jù)患者房顫持續(xù)時間將入選對象進(jìn)一步分為陣發(fā)性房顫組（EH+pAF組，44例，男28例、女16例，年齡67.3±8.4歲）和慢性房顫組（EH+cAF組，31例，男19例、女12例，年齡68.6±9.5歲），慢性房顫是指房顫持續(xù)時間≥6個月;選擇同期住院的高血壓病且為竇性心律的患者及來自我院查體中心的健康人群作為對照，其中高血壓病并竇性心律組（EH+SR組）37例，男23例、女14例，年

8、齡66.7±8.3歲;健康對照組(NC組)36例，男22例、女14例，年齡64.7±9.8歲。入選患者已排除急性冠狀動脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死）、陳舊性心肌梗死、瓣膜性心臟病、肺心病、先心病、心肌病等心臟疾患及腦卒中、腎臟損害、惡性腫瘤、肝臟與肺纖維化等器質(zhì)性疾病，年齡超過80歲、繼發(fā)性高血壓、高血壓病診斷之前即已發(fā)生房顫者以及入選前3個月內(nèi)服用過血管緊張素受體阻滯劑(angiotens

9、in receptor blocker，ARB)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)者亦均排除本研究。記錄患者一般臨床資料及行超聲心動圖檢查。用ELISA法測量血清TGFβ1及CTGF水平、PCR方法檢測ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性;比較房顫組與對照組TGFβ1、CTGF水平、ACE I/D基因多態(tài)性以及房顫組不同基因型TGFβ1/CTGF水平，分析

10、TGFβ1與CTGF、LAD之間的關(guān)系。高血壓病合并房顫患者定期門診隨訪，記錄房顫治療情況、心電圖、房顫轉(zhuǎn)歸、并發(fā)癥及再住院治療等。
　　結(jié)果:
　　1.一般臨床資料
　　EH+cAF組左房內(nèi)徑（44.3±6.9mm）明顯高于EH+pAF組(37.4±5.0mm，p＜0.005)和EH+SR組（35.0±3.2mm，p＜0.001），而EH+pAF組左房內(nèi)徑與EH+SR組無明顯差別;高血壓病房顫組（EH+AF組）與EH

11、+SR組年齡、性別、血壓、血糖、血脂、室間隔(IVS)厚度、左室后壁(LVPW)厚度等項目比較均無明顯差別(p＞0.05)。
　　2.血清TGFβ1、CTGF水平的比較
　　EH+cAF組和EH+pAF組血清TGFβ1水平分別為49.6±29.5ng/ml、39.5±31.1ng/ml，均明顯高于EH+SR組(28.3±8.6ng/ml)(p＜0.005)及NC組(25.2±13.0ng/ml)(p＜0.001)，但TG F

12、β1在EH+cAF組和EH+pAF組、EH+SR組和NC組間比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(p＞0.05)。EH+cAF組、EH+pAF組和EH+SR組血清CTGF水平分別為8.16±0.21ng/ml、7.87±1.30ng/ml和1.14±0.38ng/ml，均明顯高于NC組(0.26±0.09ng/ml)(p＜0.001)，EH+cAF組和EH+pAF組血清CTGF水平也明顯高于EH+SR組(p＜0.001)，而EH+cAF組和EH+pAF

13、組血清CTGF水平則無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(p＞0.05)。
　　3.相關(guān)性分析
　　對高血壓病患者(n=112)進(jìn)行相關(guān)分析表明，左房內(nèi)徑隨血清TGFβ1水平升高而增加，兩者呈明顯正相關(guān)關(guān)系(r=0.468,p＜0.0001);而且，左房內(nèi)徑與CTGF水平亦呈明顯正相關(guān)關(guān)系(r=0.391,p＜0.005)。
　　4.多元逐步回歸分析
　　對房顫患者10個影響因素（包括年齡、男性、高血壓病發(fā)病年限、血壓水平、LAD、

14、LVD、IVS、醛固酮、CTGF及TGFβ1）進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果表明，影響房顫的主要因素有TGFβ1、年齡、LAD、CTGF、醛固酮(Aldosterone)。其中，TGFβ1作為獨立變量，與年齡、LAD、CTGF及醛固酮呈明顯相關(guān)關(guān)系。
　　5.ACE I/D基因多態(tài)性比較
　　ACE I/D基因多態(tài)性分布頻率顯示，EH+AF組DD、DI、II基因型分別為36.0％、41.3％和22.7％，與EH+SR組及NC組相

15、應(yīng)基因型分布頻率無明顯差別(p＞0.05)，但EH+AF組D等位基因頻率為56.7％，明顯高于EH+SR組(41.9％)和NC組(38.9％)(p＜0.05)。
　　6.高血壓病合并房顫患者ACE I/D不同基因型間血清TGFβ1、CTGF水平的比較
　　對高血壓病合并房顫患者不同基因型的血清TGFβ1和CTGF水平比較發(fā)現(xiàn)，DD基因型TGFβ1水平(54.03±26.92ng/ml)明顯高于DI基因型(37.81±11.7

16、9ng/ml)(p＜0.05)和II基因型(32.43±24.08ng/ml)(p＜0.01)，而DI基因型與II基因型間比較TGFβ1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05); DD基因型CTGF水平(8.25±0.19ng/ml)亦顯著高于DI基因型(8.03±0.10ng/ml)(p＜0.05)和II基因型(7.99±0.69ng/ml)(p＜0.01)，而DI基因型與II基因型間比較CTGF水平無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。

17、r>　　7.高血壓病合并房顫患者隨訪結(jié)果
　　對高血壓病合并房顫組患者隨訪1.5～2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DD基因型房顫患者腦栓塞并發(fā)癥及再住院治療有增加趨勢，但與DI基因型及II基因型房顫患者比較無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05);陣發(fā)性房顫患者中，DD基因型進(jìn)展為持續(xù)性心房顫動亦有增加趨勢，但與DI基因型及II基因型比較無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。
　　結(jié)論:
　　1.TGFβ1及ACE I/D基因多態(tài)性與高血壓病房顫