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1、利用納米載體傳輸抗腫瘤藥物是腫瘤治療的一個(gè)日益重要的研究方向。通過(guò)改善藥物在體內(nèi)的分布,載藥納米載體能克服傳統(tǒng)治療方法所引起的藥物生物利用度低和對(duì)正常組織造成較大的毒副作用等缺點(diǎn)。納米載體的諸多性質(zhì),如粒徑、表面功能化和表面電荷性質(zhì)等都將影響載體在體內(nèi)的分布情況。與此同時(shí),納米技術(shù)和細(xì)胞生物學(xué)等的發(fā)展加速了納米載體的更新?lián)Q代。目前,利用腫瘤組織獨(dú)特的生理學(xué)特征并結(jié)合人們對(duì)被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向載體的認(rèn)識(shí),新興的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型(尤其是pH響
2、應(yīng))靶向藥物傳輸納米載體成為研究的熱點(diǎn)。
本文從天然生物材料殼聚糖出發(fā),采用一種新穎的合成改性方法,以具有良好油溶性的十二烷基硫酸鈉-殼聚糖復(fù)合物(SCC)作為中間產(chǎn)物,簡(jiǎn)單溫和地制備得到了一系列O-接枝的殼聚糖改性共聚物,如殼聚糖-O-聚己內(nèi)酯(CS-O-PCL)和季氨化殼聚糖-O-聚己內(nèi)酯(TMC-O-PCL),對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳細(xì)的表征并研究了材料的自組裝行為。研究結(jié)果表明,由于殼聚糖存在著鹽析現(xiàn)象,CS-O-PCL只
3、能在去離子水中形成納米聚集體,其形態(tài)隨PCL接枝度的增加從球形膠束轉(zhuǎn)變成囊泡狀結(jié)構(gòu)。聚集體的穩(wěn)定性一般,放置三到四天后會(huì)發(fā)生團(tuán)聚。通過(guò)將殼聚糖主鏈改性成更親水的季氨化殼聚糖,所得到的TMC-O-PCL則能在pH7.4.的PBS中自組裝形成30-60 nm左右的球形膠束,能穩(wěn)定保存兩個(gè)月。我們以阿霉素為模型藥物,考察了TMC-O-PCL膠束的體外載藥釋藥行為。結(jié)果顯示阿霉素的釋放具有明顯的pH響應(yīng)性,當(dāng)釋放介質(zhì)的pH值從7.4降低到5.0
4、時(shí),12 h內(nèi)阿霉素的累積釋放量從5.4%增加到55%。與此同時(shí),以U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞為研究對(duì)象的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,正電荷外殼的TMC-O-PCL膠束表現(xiàn)出一定的細(xì)胞毒性,并且TMC鏈段的季氨化程度以及PCL接枝度都將影響材料的細(xì)胞毒性。
目前腫瘤微環(huán)境pH響應(yīng)型納米載體材料中大都含有酸敏感的基團(tuán)或化學(xué)鍵。但是基團(tuán)的pKa值固定,響應(yīng)pH值難以調(diào)控;而化學(xué)鍵的穩(wěn)定性較差,且響應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。另外,納米載體的粒徑也是影響載體體內(nèi)分布及
5、被細(xì)胞胞吞能力的一個(gè)重要因素,而目前大多數(shù)pH響應(yīng)型載體的研究都僅僅關(guān)注表面性質(zhì)而忽視了載體粒徑的響應(yīng)變化。有鑒于此,我們以兩類殼聚糖衍生物:兩親性共聚物TMC-O-PCL和雙親水溶的共聚物羧乙基殼聚糖-g-聚乙二醇(CEC-g-PEG)為組裝單元,通過(guò)兩者的靜電相互作用,發(fā)展出一類響應(yīng)pH值可調(diào)節(jié)、粒徑和表面性質(zhì)可同時(shí)響應(yīng)變化的納米載體。CEC-g-PEG的CEC鏈段同時(shí)含有氨基和羧基,其等電點(diǎn)可以通過(guò)改變羧乙基化程度進(jìn)行調(diào)控。在pH
6、7.4 PBS中,CEC-g-PEG與TMC-O-PCL膠束高級(jí)組裝形成具有多層結(jié)構(gòu)的復(fù)合膠束。膠束粒徑從30nm增加到85 nm左右,表面從正電荷轉(zhuǎn)變成負(fù)電荷性質(zhì)。該復(fù)合膠束在生理鹽溶液和BSA溶液中均具有良好的穩(wěn)定性。隨著溶液pn值降低,CEC鏈段上的羧基電離被抑制,氨基質(zhì)子化,電荷性質(zhì)發(fā)生翻轉(zhuǎn),復(fù)合膠束解離,重新回復(fù)到30 nm左右、正電荷表面、核殼結(jié)構(gòu)的TMC-O-PCL膠束。以C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞為模型,研究了不同膠束體系的胞吞行為
7、。研究結(jié)果表明,TMC-O-PCL膠束和解組裝后的膠束體系均表現(xiàn)出較強(qiáng)的被細(xì)胞胞吞的能力,而復(fù)合膠束則幾乎不被細(xì)胞胞吞。復(fù)合膠束的體外釋藥行為同樣表現(xiàn)出明顯的pH響應(yīng)性,12 h內(nèi)pH7.4時(shí)阿霉素的累積釋放量?jī)H為6.2%,而在pH5.0下則將近60%。這說(shuō)明該復(fù)合膠束對(duì)所包載藥物具有良好的包封性,能在循環(huán)過(guò)程中避免藥物外漏對(duì)正常組織造成傷害。與此同時(shí),細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明,載藥膠束對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞和Bcap37乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒
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