殼聚糖基復合膠束體系用于共負載吲哚菁綠與阿霉素的腫瘤光熱化療的研究.pdf

1、聯(lián)合療法是目前臨床上常用的腫瘤治療手段，將兩種不同的腫瘤治療方法結合，不僅能相互促進、提高治療效果，還能削弱治療過程中產(chǎn)生的副作用的影響。其中，熱療與化療的聯(lián)合已得到廣泛的關注與研究，而近紅外光熱化療是該領域中重要的研究方向。在過去幾年中，該療法主要以納米金為近紅外光熱劑，但納米金的生物相容性和體內(nèi)清除過慢等缺陷限制了其在臨床上的應用。有鑒于此，研究者們發(fā)展了具有良好生物相容性的近紅外光熱劑吲哚菁綠(ICG)作為納米金的替代物，但ICG

2、在生理介質(zhì)中易發(fā)生結構轉變，需通過包載的方式提高它的穩(wěn)定性。因此，為了實現(xiàn)基于ICG的近紅外光熱化療，有必要構建出一套具有良好生物相容性與生物可降解性的傳輸載體，能在負載ICG、穩(wěn)定ICG的結構與性能的同時負載化療藥物。
　　 本文從天然生物大分子殼聚糖出發(fā)，采用一種新穎的合成方法，以油溶性較好的十二烷基磺酸鈉-N，N-二甲基殼聚糖(SDC)為中間產(chǎn)物，在溫和的條件下簡單的將PCL偶聯(lián)到殼聚糖主鏈上，進一步通過與碘甲烷的季胺化反

3、應，制備得到結構規(guī)整可調(diào)的季胺化殼聚糖.聚己內(nèi)酯(TMC-PCL)。該聚合物能在水中自組裝形成尺寸為30～50nm的球形膠束。以阿霉素(DOX)為抗腫瘤模型藥物，通過乳化法將其包載在TMC-PCL膠束的疏水內(nèi)核中，研究了DOX的釋放行為，發(fā)現(xiàn)DOX的釋放具有明顯的pH響應性，當釋放介質(zhì)的pH從7.4降到5.0時，12h內(nèi)DOX的累積釋放量從35％提高到82％。以TMC-PCL為載體，通過靜電相互作用負載ICG，ICG經(jīng)負載后，它的光、熱

4、穩(wěn)定性以及光照升溫能力都有較大的改善。此外TMC-PCL膠束還表現(xiàn)出對ICG的良好的保留能力，ICG負載膠束在37℃，人體生理條件下保存48h后，ICG的滲漏量僅為18.18％，遠低于其他類似載體。進一步以TMC-PCL膠束為載體，通過兩步法簡便、高效地同時負載了DOX和ICG。用MTT法研究了DOX或ICG的單組份負載膠束和雙組份共負載膠束在近紅外光照或無光照的條件下對三種不同：DOX敏感性的腫瘤細胞Bcap-37、HepG2和MCF

5、-7/adr的細胞毒性。結果發(fā)現(xiàn)雙組份共負載膠束在808nm近紅外光輻照后，ICG的光熱效應與DOX的抗腫瘤效果聯(lián)合作用，不僅大大提高了對腫瘤細胞的殺滅效果，還提升了腫瘤細胞對DOX的敏感性，并在一定程度上克服了MCF-7/adr細胞的多藥耐藥性。
　　 為了實現(xiàn)TMC-PCL膠束在生物體內(nèi)的長循環(huán)，設計了一套腫瘤微環(huán)境弱酸性pH響應的載體系統(tǒng)。將經(jīng)丁二酸酐接枝改性的殼聚糖-O-聚(寡聚乙二醇甲基丙烯酸酯)(SC-POEGMA)

6、與TMC-PCL膠束在中性條件下復合，SC-POEGMA通過靜電相互作用吸附到TMC-PCL膠束的陽離子化表面上，形成核-殼-冠三層復合膠束。通過改變丁二酸酐的接枝度，調(diào)節(jié)SC-POEGMA與TMC-PCL膠束的解復合的pH。以荷有肝腫瘤7721的裸鼠為模型，研究了不同解復合pH的復合膠束與未經(jīng)表面PEG化修飾的TMC-PCL膠束在裸鼠體內(nèi)的分布，發(fā)現(xiàn)復合膠束不僅有較長的體循環(huán)時間，且解復合pH接近腫瘤微環(huán)境弱酸性pH的復合膠束比其他復