植物多酚姜黃素等藥物相互作用的研究.pdf

1、以中草藥為代表的植物藥已作為藥物或保健品廣泛應(yīng)用，許多植物藥己被證實(shí)對(duì)健康是有益的。人們普遍認(rèn)為植物性的藥物是安全的，但是近年來(lái)有關(guān)植物藥與其他藥物相互作用的報(bào)道日益增多，其安全性引起人們的關(guān)注。植物藥引起的藥物相互作用多發(fā)生于慢性疾病長(zhǎng)期服藥的病人如心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病患者，一些治療窗窄的藥物也易發(fā)生藥物相互作用。
　　 本論文關(guān)注植物多酚類(lèi)藥物姜黃素和葛根素對(duì)藥物代謝酶的影響并預(yù)測(cè)可能存在的藥物相互作用，為臨床用藥提供可參

2、考的重要信息。通過(guò)對(duì)姜黃素和葛根素的體內(nèi)體外研究，探討了二者與其他藥物聯(lián)用時(shí)的安全性和合理性，對(duì)用藥安全有重要的意義。
　　 姜黃素和葛根素均是臨床療效確切的中藥單體，目前已有多種制劑用于臨床。兩者的藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)研究已廣泛開(kāi)展。本文以細(xì)胞色素P450為介入點(diǎn)，在體內(nèi)和體外對(duì)二者開(kāi)展了以下幾方面的藥物相互作用研究：
　　 1.應(yīng)用體外肝微粒體模型方法研究姜黃素和葛根素對(duì)人肝微粒體中主要CYP450酶亞型的抑制程度，

3、通過(guò)測(cè)定姜黃素和葛根素對(duì)各CYP450酶亞型的IC50值對(duì)抑制的程度進(jìn)行比較。選擇的CYP酶亞型模型底物，包括非那西丁(CYP1A2)、硝苯地平(CYP3A4)、甲苯磺丁脲(CYP2C9)、氯唑沙宗(CYP2E1)及右美沙芬(CYP2D6)。建立了快速測(cè)定肝微粒體中各模型藥物代謝產(chǎn)物的LC-MS/MS方法，包括對(duì)乙酰氨基酚、4-羥基甲苯磺丁脲、去氫硝苯地平、O-脫甲基右美沙芬和6-羥基氯唑沙宗，并應(yīng)用于姜黃素和葛根素的體外酶活性試驗(yàn)，結(jié)

4、果顯示：
　　 1.1姜黃素對(duì)CYP2D6、CYP3A4和CYP2C9有一定的抑制作用，IC50值分別為91.2、45.18和11.29μM；
　　 1.2葛根素對(duì)CYP3A4和CYP1A2有一定的抑制作用，IC50值分別為33.21和138.56μM。
　　 2.應(yīng)用整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法研究姜黃素和葛根素在大鼠體內(nèi)對(duì)多種可能聯(lián)用的藥物藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)影響。具體研究包括：姜黃素及葛根素多劑量給藥藥代動(dòng)力學(xué)的改變；姜

5、黃素及葛根素與抗凝血藥華法林的藥物相互作用研究；姜黃素及葛根素與抗血小板聚集藥氯吡格雷的藥物相互作用研究；姜黃素與抗高血壓藥氯沙坦的藥物相互作用研究；葛根素與支氣管擴(kuò)張劑茶堿的藥物相互作用研究。在藥動(dòng)學(xué)研究中，建立了測(cè)定大鼠血漿中姜黃素、葛根素、華法林、氯吡格雷、氯沙坦和茶堿的LC-MS/MS方法。大鼠分為四組，分別是對(duì)照組、姜黃素或葛根素高、中、低劑量組，分別預(yù)給藥(姜黃素采用灌胃的方式，葛根素采用腹腔注射的方式)7天，于第7天給予目

6、標(biāo)藥物，取血，測(cè)定對(duì)照組和預(yù)給藥組目標(biāo)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并比較各組AUC、T1/2、Cmax及CL。藥效學(xué)研究中，高、中、低劑量的姜黃素或者葛根素分別與目標(biāo)藥物聯(lián)合用藥7天，與單獨(dú)用目標(biāo)藥物的對(duì)照組比較藥效學(xué)指標(biāo)。結(jié)果表明：
　　 2.1姜黃素100 mg/kg或葛根素10 mg/kg重復(fù)給藥對(duì)各自在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程沒(méi)有顯著影響。
　　 2.2姜黃素100 mg/kg能夠影響氯沙坦在動(dòng)物的體內(nèi)的代謝，提高其在體

7、內(nèi)的血藥濃度，提示二者之間存在藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用。
　　 2.3姜黃素100 mg/kg能明顯改變?nèi)A法林在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，顯著提高AUC和Cmax，CL顯著下降。說(shuō)明大鼠體內(nèi)姜黃素(100 mg/kg)能促進(jìn)華法林的吸收并對(duì)其代謝有抑制作用。而姜黃素與華法林聯(lián)合用藥與華法林單獨(dú)用藥相比，其抗凝作用沒(méi)有明顯改變，凝血參數(shù)PT和INR值辦無(wú)顯著差異。因此姜黃素100 mg/kg對(duì)華法林的藥代動(dòng)力學(xué)有影響，但對(duì)其藥效學(xué)無(wú)

8、影響。
　　 2.4姜黃素100 mg/kg能明顯改變氯吡格雷在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，顯著提高AUC和Cmax，CL顯著下降。表明姜黃素100 mg/kg劑量時(shí)，大鼠體內(nèi)姜黃素血藥濃度水平能夠促進(jìn)氯吡格雷的吸收和并對(duì)其代謝有抑制作用。但聯(lián)合給藥對(duì)氯吡格雷的抗血小板聚集作用沒(méi)有明顯影響。
　　 2.5葛根素200 mg/kg能明顯改變茶堿在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，顯著降低茶堿的AUC，縮短藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間及體內(nèi)的滯留

9、時(shí)間。表明200mg/kg葛根素對(duì)大鼠體內(nèi)茶堿代謝的主要代謝酶CYP1A2有誘導(dǎo)作用。
　　 2.6葛根素20 mg/kg、60 mg/kg、200 mg/kg均能顯著改變?nèi)A法林在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，顯著提高AUC，延長(zhǎng)T1/2，降低CL。說(shuō)明葛根素能抑制大鼠體內(nèi)華法林的代謝。但聯(lián)合用藥并不改變?nèi)A法林的抗凝作用。
　　 2.7葛根素對(duì)氯吡格雷在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程無(wú)影響。但由于葛根素本身具有抑制ADP誘導(dǎo)的血小板