單芐叉和雙芐叉環(huán)戊酮衍生物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性.pdf

1、目的:惡性腫瘤是嚴重危害人類生命健康和阻礙人類社會發(fā)展進步的重大疾病。從天然產(chǎn)物中開發(fā)具有高效、低毒的抗腫瘤藥物具有獨特的優(yōu)勢，已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的一條重要途徑。本研究從具有抗腫瘤活性的天然萜類化合物和姜黃素的構(gòu)效關(guān)系研究出發(fā)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾與改造，設(shè)計并合成一系列萜類化合物和姜黃素的類似物，并通過體外抗腫瘤活性篩選，尋找具有較高抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物。 方法:大量天然抗腫瘤萜類化合物結(jié)構(gòu)中含有活性和毒性較強的α-亞甲基-γ-

2、丁內(nèi)酯或α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)片段。為降低其毒性，利用隱蔽生物活性基團的設(shè)計思想，以WB852為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計并合成一系列2-取代苯基亞甲基-5-取代胺甲基環(huán)戊酮衍生物。以姜黃素為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾和改造，設(shè)計合成一系列2, 5-二(取代苯基亞甲基)環(huán)戊酮衍生物。以5-氟尿嘧啶為陽性對照藥，使用人肝癌Bel-7402細胞、人結(jié)腸癌HCT-8細胞和人肺腺癌A-549細胞，采用四氮唑法對所合成的目標化合物的體外抗腫瘤活性進行

3、初步篩選。使用比較分子力場法對目標化合物三維構(gòu)效關(guān)系進行了研究。 結(jié)果:設(shè)計并合成了16個2-取代苯基亞甲基-5-取代胺甲基環(huán)戊酮衍生物和7個2, 5-二(取代苯基亞甲基)環(huán)戊酮衍生物。經(jīng)元素分析、1H-NMR和MS確證結(jié)構(gòu)，其中22個目標化合物未見文獻報道。體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果顯示，化合物Ⅰa和Ⅰb對三種細胞均表現(xiàn)出較高的細胞毒性，Ⅰa的抗腫瘤活性超過5-氟尿嘧啶，Ⅰb與5-氟尿嘧啶相當?；衔铫騡表現(xiàn)出對Bel-7402和

4、HCT-8的選擇性抑制，略低于5-氟尿嘧啶，而對A-549無抑制作用?；衔铫骯-f對三種細胞均無明顯抑制作用。比較分子力場研究結(jié)果顯示，5位芳基胺甲基中，胺基的對位含有空間較小和吸電子的基團時將有助于提高化合物的活性，而胺基鄰位和間位連有空間較大和供電子的基團將增強化合物的活性，靜電場對化合物的影響大于立體場。 結(jié)論:2-取代苯基亞甲基-5-取代胺甲基環(huán)戊酮衍生物結(jié)構(gòu)中，芳香胺的對位氟原子對活性起重要作用。環(huán)戊烷基的引入提高了