單芐叉和雙芐叉環(huán)戊酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性.pdf

1、目的:惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康和阻礙人類(lèi)社會(huì)發(fā)展進(jìn)步的重大疾病。從天然產(chǎn)物中開(kāi)發(fā)具有高效、低毒的抗腫瘤藥物具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的一條重要途徑。本研究從具有抗腫瘤活性的天然萜類(lèi)化合物和姜黃素的構(gòu)效關(guān)系研究出發(fā)，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾與改造，設(shè)計(jì)并合成一系列萜類(lèi)化合物和姜黃素的類(lèi)似物，并通過(guò)體外抗腫瘤活性篩選，尋找具有較高抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物。 方法:大量天然抗腫瘤萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)中含有活性和毒性較強(qiáng)的α-亞甲基-γ-

2、丁內(nèi)酯或α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)片段。為降低其毒性，利用隱蔽生物活性基團(tuán)的設(shè)計(jì)思想，以WB852為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成一系列2-取代苯基亞甲基-5-取代胺甲基環(huán)戊酮衍生物。以姜黃素為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，設(shè)計(jì)合成一系列2, 5-二(取代苯基亞甲基)環(huán)戊酮衍生物。以5-氟尿嘧啶為陽(yáng)性對(duì)照藥，使用人肝癌Bel-7402細(xì)胞、人結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞和人肺腺癌A-549細(xì)胞，采用四氮唑法對(duì)所合成的目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性進(jìn)行

3、初步篩選。使用比較分子力場(chǎng)法對(duì)目標(biāo)化合物三維構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究。 結(jié)果:設(shè)計(jì)并合成了16個(gè)2-取代苯基亞甲基-5-取代胺甲基環(huán)戊酮衍生物和7個(gè)2, 5-二(取代苯基亞甲基)環(huán)戊酮衍生物。經(jīng)元素分析、1H-NMR和MS確證結(jié)構(gòu)，其中22個(gè)目標(biāo)化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果顯示，化合物Ⅰa和Ⅰb對(duì)三種細(xì)胞均表現(xiàn)出較高的細(xì)胞毒性，Ⅰa的抗腫瘤活性超過(guò)5-氟尿嘧啶，Ⅰb與5-氟尿嘧啶相當(dāng)?；衔铫騡表現(xiàn)出對(duì)Bel-7402和

4、HCT-8的選擇性抑制，略低于5-氟尿嘧啶，而對(duì)A-549無(wú)抑制作用?；衔铫骯-f對(duì)三種細(xì)胞均無(wú)明顯抑制作用。比較分子力場(chǎng)研究結(jié)果顯示，5位芳基胺甲基中，胺基的對(duì)位含有空間較小和吸電子的基團(tuán)時(shí)將有助于提高化合物的活性，而胺基鄰位和間位連有空間較大和供電子的基團(tuán)將增強(qiáng)化合物的活性，靜電場(chǎng)對(duì)化合物的影響大于立體場(chǎng)。 結(jié)論:2-取代苯基亞甲基-5-取代胺甲基環(huán)戊酮衍生物結(jié)構(gòu)中，芳香胺的對(duì)位氟原子對(duì)活性起重要作用。環(huán)戊烷基的引入提高了