瑞舒他汀鈣在中國健康受試者中的開放、單劑量和多劑量藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的:本試驗的主要目的是研究在中國健康受試者中使用單劑量和多劑量瑞舒伐他汀鈣5 mg、10 mg和20 mg后瑞舒伐他汀的藥物代謝動力學(xué)基本特征。次要目的是研究在中國健康受試者中使用單劑量和多劑量瑞舒伐他汀鈣5 mg、10 mg和20 mg后瑞舒伐他汀的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯的藥代動力學(xué)特征,并且評價使用5 mg、10 mg和20 mg瑞舒伐他汀鈣在受試者中的安全性和耐受性。
　　 試驗設(shè)計:本試驗為開放

2、的、單劑量和多劑量,從低劑量組到高劑量組的序列藥代動力學(xué)研究。試驗對象被隨機分成三個試驗組,第一組服用5 mg瑞舒伐他汀鈣,第二組服用10 mg瑞舒伐他汀鈣,第三組服用20 mg瑞舒伐他汀鈣。三個試驗組按順序進入試驗,第1組完成試驗后,第2組進入試驗,最后第3組進入試驗。
　　 試驗對象:本試驗的受試者是生活在中國的中國健康成年受試者,計劃共入選36例受試者,每個劑量組12例。
　　 試驗藥品:規(guī)格和生產(chǎn)批號:瑞舒伐他汀

3、鈣藥片是由申辦者提供；瑞舒伐他汀鈣片5mg,10mg和20mg的批號分別是F12671,F12672和F12673。
　　 試驗過程:本試驗每個劑量組周期為15天。受試者依照他/她所在的試驗組別在進入臨床試驗中心(CRC)后的第1天接受單劑量的瑞舒伐他汀鈣,然后采集血樣分析其血漿中瑞舒伐他汀及其代謝產(chǎn)物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯的藥物濃度。在經(jīng)過72小時的洗脫后(從給藥當(dāng)天第一天到給藥后第四天的72小時),受試者依照他/

4、她所在的組別接受7天的(第4,5,6,7,8,9,和10天)連續(xù)給藥。在連續(xù)給藥的第四天開始(即第7,8,9天)連續(xù)三個早晨在服藥前采集血樣以分析其穩(wěn)態(tài)的參數(shù)。在連續(xù)給藥的第7天(即第10天)開始采集一系列血樣以分析瑞舒伐他汀及其代謝產(chǎn)物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度。
　　 參數(shù)
　　 藥代動力學(xué)參數(shù):
　　 瑞舒伐他汀的主要藥代動力學(xué)參數(shù)是峰濃度(Cmax),單劑量的血藥濃度-時間曲線下

5、的面積(AUC),穩(wěn)態(tài)峰濃度(Css,max),和瑞舒伐他汀達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度-時間曲線下面積(AUCss)。
　　 瑞舒伐他汀的次要藥代動力學(xué)參數(shù)是達(dá)到峰濃度的時間(tmax),半衰期(t1/2),平均滯留時間(MRT),表觀清除率(CL/F),表觀分布容積(Vd/F),穩(wěn)態(tài)谷濃度(Css,min),穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css,av),達(dá)穩(wěn)態(tài)后的達(dá)峰時間(tss,max),穩(wěn)態(tài)半衰期(tss,1/2),波動系數(shù)(DF),蓄積系數(shù)

6、(AR)。
　　 瑞舒伐他汀主要代謝產(chǎn)物(N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯)的藥代動力學(xué)參數(shù)是Cmax,AUC,tmax,t1/2,MRT,Css,max,Css,min,Css,av,tss,max,tss,1/2,AUCss,DF,和AR。
　　 安全性:監(jiān)測不良事件的發(fā)生和嚴(yán)重性,臨床實驗室檢查(血液學(xué),臨床生物化學(xué),尿液分析)、生命體征、心電圖和體格檢查結(jié)果等指標(biāo)。
　　 結(jié)果:
　　 按照試驗

7、方案完成研究的受試者,不是都能夠獲得可評估的AUC(0-∞)結(jié)果,因此用AUC(0-t)作為吸收程度的主要評估參數(shù)。
　　 服用5,10,20mg瑞舒伐他汀鈣后,主要藥代動力學(xué)參數(shù)見表S1所示。表S1瑞舒伐他汀藥代動力學(xué)參數(shù)的主要參數(shù)表S1瑞舒伐他汀藥代動力學(xué)參數(shù)的主要參數(shù)
　　 單劑量服用瑞舒伐他汀鈣后,其血漿濃度大約在用藥后5個小時達(dá)到最高濃度。連續(xù)服用5、10和20mg的多劑量瑞舒伐他汀鈣后的第3天,其血藥濃度達(dá)到

8、穩(wěn)態(tài)。瑞舒伐他汀的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯的血藥濃度相比各個劑量水平的瑞舒伐他汀血漿濃度的水平要低10～20倍。
　　 單劑量和多劑量服用5、10和20mg的瑞舒伐他汀鈣后,Cmax,AUC(0-t),Css,max和AUCss隨劑量的增加而增加。但與劑量的增加并非成嚴(yán)格比例關(guān)系。每天一次重復(fù)給予瑞舒伐他汀鈣幾乎不引起蓄積。在5、10和20mg的劑量,CL/F隨劑量增加而增加。
　　 N-去甲基瑞舒

9、伐他汀和瑞舒伐他汀酯的血藥濃度遠(yuǎn)低于瑞舒伐他汀。隨劑量的增加,這兩種代謝產(chǎn)物的量也增加,但無法建立劑量比例關(guān)系。從有限的數(shù)據(jù)推測,瑞舒伐他汀的代謝產(chǎn)物不會引起顯著的蓄積。
　　 安全性結(jié)果:本次試驗中受試者沒有嚴(yán)重不良事件或因不良事件而退出試驗。有7例受試者(19.4％)發(fā)生了8例不良事件(AE),其中3例不良事件經(jīng)研究者判定為與治療藥物相關(guān)(分別為血肌酸激酶升高,肌痛和耳鳴)。另外5例不良事件經(jīng)研究者判定與治療藥物無關(guān)。血肌酸

10、激酶增加的受試者的肌酸激酶在第14天大約高于正常值上限10％。該受試者沒有癥狀,而且他的肌酸激酶值在用藥后第21天回到正常值。另一受試者肌痛癥狀持續(xù)了一天,他的肌酸激酶水平在每次評估時都處于正常水平,服用瑞舒伐他汀鈣片后均沒有明顯的實驗室參數(shù)、生命體征、心電圖或者體格檢查體征的改變。
　　 結(jié)論:
　　 1.在瑞舒伐他汀鈣5～20 mg的用藥范圍內(nèi),瑞舒伐他汀Cmax,AUC(0-t),Css,max和AUCss隨劑量增