瑞吡司特片在中國健康志愿者中的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的:
　　通過建立瑞吡司特活性代謝產(chǎn)物MY-1250的LC-MS/MS檢測方法，研究瑞吡司特片在中國健康志愿者中的藥代動力學(xué)特征，探討多次給藥、劑量和性別等對MY-1250藥動學(xué)的影響，為臨床合理使用瑞吡司特片提供依據(jù)。
　　方法:
　　(1)建立液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法測定人血漿中瑞吡司特代謝物MY-1250的濃度。選用Agilent公司ZORBAX Eclipse plus(@)C18(4.6×1

2、00mm，3.5μm)色譜柱;流動相由甲醇與含0.02％氨水的6mmoL·L-1醋酸銨水溶液組成，梯度洗脫，流速為0.8mL·min-1。采用電噴霧離子源，以多反應(yīng)監(jiān)測方式進行正離子檢測，瑞吡司特代謝物MY-1250及內(nèi)標(biāo)（左乙拉西坦）的檢測離子分別為: m/z286.1→198.2和m/z171.3→126.2。采用甲醇直接沉淀蛋白對樣品進行預(yù)處理。
　　(2)瑞吡司特片在中國健康志愿者中的藥動學(xué)研究。采用隨機、開放試驗設(shè)計，2

3、0名受試者隨機分成Ⅰ和Ⅱ兩組，每組男女各半，Ⅰ組受試者再隨機分為Ⅰ-1和Ⅰ-2兩組。
　　單次給藥試驗:首先進行150mg、300mg和450mg三個劑量組的單次給藥藥動學(xué)試驗，Ⅰ-1和Ⅰ-2組受試者采用雙周期交叉試驗設(shè)計，分別于試驗的第1天和第8天交叉服用瑞吡司特片300 mg（2片）或450mg（3片），清洗期為7天;Ⅱ組受試者于試驗第1天服用瑞吡司特片150mg（1片）。于給藥前后不同時間點采集血漿樣本。
　　多次給藥

4、試驗:Ⅱ組受試者試驗完成單次給藥藥動學(xué)試驗后進入150mg劑量的多次給藥藥動學(xué)試驗。連續(xù)給藥第1～5天，每天早、晚空腹口服給藥150mg（1片），用250mL溫水送服。連續(xù)給藥第4-6天早晨用藥前采集肘靜脈血3mL檢測谷濃度。連續(xù)給藥第6天用藥和采血同單次給藥藥動學(xué)試驗。
　　應(yīng)用DAS3.2.3軟件估算藥動學(xué)參數(shù)，SPSS17.0對藥動學(xué)參數(shù)進行統(tǒng)計分析。
　　結(jié)果:
　　(1)建立的LC-MS/MS法能準(zhǔn)確測定人血

5、漿中瑞吡司特代謝物MY-1250的濃度。內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測物和內(nèi)標(biāo)的測定，血漿中瑞吡司特代謝物MY-1250的濃度在2.000～1500ng·mL-1范圍內(nèi)線性良好，最低定量限為2.000ng·mL-1。
　　(2)瑞吡司特片在中國健康志愿者中的藥動學(xué)研究。
　　劑量對藥動學(xué)的影響:在150～450mg劑量范圍內(nèi)，代謝產(chǎn)物MY-1250藥代動力學(xué)參數(shù)AUC0-48h、AUC0-∞和Cmax與劑量沒有明顯的線性相關(guān)關(guān)系。低、

6、中、高劑量組間代謝產(chǎn)物MY-1250藥代動力學(xué)參數(shù)Tmax、t1/2、 MRT0-∞、Vd、CL/F均無顯著性差異，但MRT0-t有顯著性差異(P＜0.05)。
　　多次給藥對藥動學(xué)的影響:與單次空腹給藥相比，受試者多次空腹口服150mg瑞吡司特片后代謝產(chǎn)物MY-1250無蓄積傾向。
　　性別對藥動學(xué)的影響:各劑量組不同性別受試者的藥動學(xué)參數(shù)通過對男女分組進行統(tǒng)計分析，除450mg組女性受試者的lnAUC*0-∞和CL/F與