松脂醇二葡萄糖苷多劑量藥代動力學及體外代謝研究.pdf

1、本研究對松脂醇二葡萄糖苷單次灌胃低、中、高三個劑量（10，20，40mg/kg）的藥代動力學進行研究，并且采用體外代謝法研究松脂醇二葡萄糖苷在人工胃液和人工腸液、大鼠腸道菌群和肝微粒體代謝情況。對松脂醇二葡萄糖苷的代謝物采用質譜方法進行檢測確證，不僅為松脂醇二葡萄糖苷的體內轉化和臨床應用的安全性、有效性提供相關參考，同時為探討其體內藥效和新藥開發(fā)作研究前準備。
　　1、松脂醇二葡萄糖苷的定量分析和方法驗證
　　根據(jù)松脂醇二葡

2、萄糖苷的溶解性和結構特點，經(jīng)過質譜條件和液相條件的優(yōu)化，建立了超高效液相-質譜聯(lián)用檢測方法（UPLC-ESI/MS/MS）對大鼠血漿中松脂醇二葡萄糖苷濃度進行測定。研究表明：松脂醇二葡萄糖苷在1～2000ng/mL濃度范圍內線性關系良好，最低定量限濃度為1ng/mL；高、中、低（濃度分別為500、20、2ng·mL-1）三個濃度的質控樣品日內精密度RSD在1.05-11.16％，日間精密度RSD在0.92-4.94%，提取回收率重現(xiàn)性好

3、，大鼠血漿的基質效應低，檢測方法快速、準確、靈敏和專屬性高。
　　2、大鼠單次灌胃不同劑量松脂醇二葡萄糖苷的藥代動力學
　　通過給予大鼠單次灌胃松脂醇二葡萄糖苷低、中、高三個劑量（10，20，40mg/kg），獲得松脂醇二葡萄糖苷血漿主要藥動學參數(shù)和藥物濃度-時間數(shù)據(jù)，結果表明：給藥后5-30min達峰，吸收快，半衰期短；10，20，40mg/kg三個劑量組的Cmax分別為937.62±40.99mg/L、1020.20±4

4、3.90mg/L、1189.91±91.75mg/L； AUC(0-t)分別為619.90±28.15mg/L·h、1013.34±18.29mg/L·h、1695.56±147.03mg/L·h。 AUC(0-t)與給藥劑量呈正相關。
　　3、松脂醇二葡萄糖苷人工胃液和人工腸液代謝研究
　　繪制松脂醇二葡萄糖苷在人工胃液和人工腸液的剩余率曲線。研究表明：松脂醇二葡萄糖苷在人工胃液中5-15min內變化較大，主要發(fā)生脫糖基的

5、水解反應，檢測到2種主要產(chǎn)物。然而，在模擬人工腸液近中性環(huán)境在只有胰酶存在條件下松脂醇二葡萄苷變化不明顯，幾乎不發(fā)生生物轉化。
　　4、松脂醇二葡萄糖苷大鼠腸道菌群代謝研究
　　采用糞便溫孵法研究大鼠腸道菌群對松脂醇二葡萄糖苷的代謝，并對松脂醇二葡萄糖苷在大鼠腸道菌群中的代謝產(chǎn)物進行檢測。研究表明：大鼠腸道菌群參與松脂醇二葡萄糖苷的生物轉化作用，有10種主要的產(chǎn)物被檢測出來。
　　5、松脂醇二葡萄糖苷肝微粒體代謝研究<

6、br>　　采用肝微粒體溫孵法研究松脂醇二葡萄糖苷在大鼠肝微粒體中的生物轉化情況，并利用CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4三種酶亞型常用的抑制劑磺胺苯吡唑、奎寧丁、酮康唑來確定主要參與代謝的酶亞型。結果表明：松脂醇二葡萄糖苷在大鼠肝微粒體中發(fā)生生物轉化，檢測到3種主要代謝產(chǎn)物，這三種酶亞型都參與代謝。
　　本文探討了松脂醇二葡萄糖苷的多劑量藥代動力學特征，吸收快，半衰期短的特點，首次研究在人工胃液和人工腸液、大鼠肝微粒體代謝情