維胺酯膠囊的臨床藥代動力學(xué)及代謝產(chǎn)物研究.pdf

1、目的：研究低(25mg)、中(50mg)、較高(100mg)和高(150mg)劑量、多次給藥及中(50mg)劑量進(jìn)食后藥代動力學(xué)參數(shù)，同時檢測維胺酯體內(nèi)血尿中的代謝產(chǎn)物，為臨床合理用藥提供更確實(shí)的依據(jù)。 方法：采用LC-MS/MS方法檢測9名健康受試者空腹口服維胺酯膠囊低(25mg)、中(50mg)、較高(100mg)和高(150mg)四種劑量水平及中(50mg)劑量進(jìn)食后藥代動力學(xué)參數(shù)，并對中劑量進(jìn)行多次給藥及穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)，得出藥

2、代動力學(xué)參數(shù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得出結(jié)論。同時使用二級質(zhì)譜檢測受試者服藥后血漿及尿樣中的維胺酯代謝產(chǎn)物，并將檢測到的代謝物用多級質(zhì)譜進(jìn)一步鑒定。 結(jié)果：1、單次空腹口服低劑量(25mg)用LC-MS/MS無法檢測到大多數(shù)采血點(diǎn)血藥濃度，明顯低于本實(shí)驗(yàn)方法的最低檢測限0.1ng/ml。 2、單劑量口服維胺酯50mg后的AUC0-15為8.36±2.40h·ng/ml，Cmax為1.36±0.74ng/ml，Tmax為3.11±1.

3、17h，t1/2為4.47±0.78h。單劑量口服100mg后的AUC0-15為17.23±5.79/ml，Cmax為4.28±1.19ng/ml，Tmax為3.11±0.93h，t1/2為3.30±0.79h。單劑量口服150mg后的AUC0-15為30.88±8.71/ml，Cmax為7.67±1.72ng/ml，Tmax為3.78±0.78h，t1/2為4.58±4.26h。 3、中(單劑量50mg)、較高(單劑量100m

4、g)、高(單劑量150mg)劑量與吸收(AUC、Cmax)具有明顯線性關(guān)系，藥物吸收與口服劑量成正比。 4、晚飯后1小時服藥50mg后12小時的平均血藥濃度約是早晨空腹給藥后12小時時的平均血藥濃度17～66倍。 5、進(jìn)食后單劑量口服50mg維胺酯膠囊的Cmax和AUC明顯高于空腹單次給藥中(50mg)、較高(100mg)、高(150mg)劑量(P＜0.05)。 6、Tmax、t1/2和MRT基本不受劑量和飲食的

5、影響。 7、檢測到分子離子峰與維胺酯相同的代謝物。 8、在部分健康受試者血漿中檢測到代謝產(chǎn)物異維A酸。 9、在受試者尿樣中檢測到分子量為595的一元葡萄糖醛酸結(jié)合物。 結(jié)論：1、單劑量口服維胺酯臨床常用劑量50mg后的AUC0-15為8.36±2.40h·ng/ml，Cmax為1.36±0.74ng/ml，Tmax為3.11±1.17h，t1/2為4.47±0.78h。單劑量高、較高、中各劑量組的服藥劑量

6、與吸收(AUC、Cmax)之間呈明顯的線性關(guān)系，Tmax、t1/2和MRT基本不受劑量變化的影響。 2、維胺酯效緩慢等特點(diǎn)有可能與常規(guī)治療劑量下的血藥濃度過低有關(guān)。 3、維胺酯的吸收可能存在時辰影響。 4、餐后服藥空腹給藥的t1/2無明顯差異。 5、進(jìn)食對維胺酯的吸收影響非常大。 6、餐后給藥50mg，其最高血藥濃度高于同劑量空腹給藥約13倍；AUC0-15高于空腹給藥約7倍。餐后服用50mg約相

7、當(dāng)于空腹給藥300mg時的血藥濃度。 推測通常臨床出現(xiàn)療效和副反應(yīng)不一，餐前餐后無統(tǒng)一要求可能是其影響因素之一。建議臨床用藥時統(tǒng)一服藥方法，以免低劑量空腹服藥導(dǎo)致血藥濃度過低而降低療效，或高劑量餐后服用導(dǎo)致血藥濃度增加而增加副反應(yīng)的發(fā)生。 7、發(fā)現(xiàn)血漿中存在代謝產(chǎn)物W1和W2，其分子量與維胺酯相同，推測可能是維胺酯的異構(gòu)體。另外發(fā)現(xiàn)在部分受試者血漿中存在13一順維A酸，推測個體間存在藥物代謝能力的差異。 8、發(fā)現(xiàn)