D-聚甘酯臨床藥代動力學(xué)及安全耐受性研究.pdf

1、目的： 1、在中國健康成年志愿者中評估單次靜脈滴注D-聚甘酯注射液的藥代動力學(xué)試驗，為D-聚甘酯注射液的后續(xù)臨床試驗劑量設(shè)計提供可靠的藥物體內(nèi)代謝參數(shù)。 2、在中國健康成年志愿者中評估連續(xù)多次靜滴D-聚甘酯注射液的臨床藥代動力學(xué)，為D-聚甘酯注射液Ⅱ期臨床試驗劑量設(shè)計提供可靠的藥物體內(nèi)代謝參數(shù)。 3、在中國健康成年志愿者中進行隨機、雙盲、安慰劑對照連續(xù)多次靜脈滴注D-聚甘酯注射液的安全性、耐受性試驗，為D-聚甘酯

2、注射液的Ⅱ期臨床研究提供可靠的安全性實驗依據(jù)。 方法： 1、27名健康成人隨機平均分成3個劑量組，分別接受單次靜脈滴注不同劑量的D-聚甘酯注射液，測定服藥后不同時間點的部分凝血活酶時間及血藥濃度，求出藥代動力學(xué)參數(shù)。 2、10名中國健康成年志愿者隨機分為2批，分批接受100mg劑量連續(xù)多次靜脈滴注D-聚甘酯注射液，測定服藥后不同時間點的部分凝血活酶時間及血藥濃度，求出藥代動力學(xué)參數(shù)。 3、采用隨機、雙盲、

3、安慰劑對照試驗設(shè)計，24名中國健康成年志愿者隨機分配至兩組，分別接受不同劑量連續(xù)多次靜脈滴注D-聚甘酯注射液后觀察臨床癥狀、體征以及實驗室指標。 結(jié)果： 1、D-聚甘酯體外可明顯延長APTT時間，且在0.05～10 mg/L濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r＞0.99)；回收率在91.48％～105.67％之間，日內(nèi)日間精密度小于14％，藥時曲線符合二房室模型，消除速率常數(shù)β、消除半衰期T1、2β、清除率CL各組間無統(tǒng)計學(xué)意

4、義，各劑量組AUC0-39隨給藥劑量的加大而增加，各劑量組C0/dose無顯著差異，T1/2β、β、CL與給藥劑量無關(guān)。 2、連續(xù)多次靜脈滴注D-聚甘酯注射液，D-聚甘酯體外可明顯延長APTT時間，在0.05～10mg/L濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r=0.9957)，首次與末次給藥后主要藥代動力學(xué)參數(shù)C0、t1/2β、Vc、CL及AUC0-∞比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；每日給藥的峰谷濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，累積比R為0.90±0.7

5、3，波動系數(shù)FI為1.82±0.11。 3、24名受試者在給藥后生命體征檢查未見異常，給藥前1日、給藥后第3日、給藥后第5日和停藥后第1日實驗室檢查未見有臨床意義的異常改變，給藥前及停藥后肝臟B超檢查均未見異常改變。整個試驗期間未見嚴重不良事件。 結(jié)論： 1、D-聚甘酯注射液在100mg～300mg劑量范圍內(nèi)藥物在體內(nèi)過程呈一級線性動力學(xué)特性而無飽和性。受試者服藥期間除發(fā)生aPTT延長正常的藥理治療效應(yīng)外，未發(fā)現(xiàn)