鹽酸拓?fù)涮婵的z囊和鹽酸西莫替尼片Ⅰ期臨床藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性研究.pdf

1、本論文以抗腫瘤新藥鹽酸拓?fù)涮婵的z囊和鹽酸西莫替尼片為研究對(duì)象，建立了快速、靈敏的超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS/MS)法測(cè)定人血漿中拓?fù)涮婵岛臀髂婺岬臐舛?，為上述藥物的藥代?dòng)力學(xué)研究以及治療藥物濃度監(jiān)測(cè)提供方法學(xué)參考。同時(shí)分別探討了上述藥物在晚期腫瘤患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性和耐受性，為指導(dǎo)臨床安全、有效和合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。主要內(nèi)容分為兩個(gè)部分:
　　第一部分:鹽酸拓?fù)涮婵的z囊Ⅰ期絕對(duì)生物利用度、安全性和耐受性研

2、究
　　鹽酸拓?fù)涮婵凳且环N水溶性半化學(xué)合成喜樹(shù)堿類抗腫瘤藥物，是特異性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。研究表明口服制劑與靜脈制劑療效相當(dāng)，但血液毒性更低、使用更方便。本研究進(jìn)行的鹽酸拓?fù)涮婵的z囊Ⅰ期臨床試驗(yàn)是首次在中國(guó)人體中進(jìn)行的絕對(duì)生物利用度、安全性和耐受性研究，具體研究?jī)?nèi)容如下:
　　第一章:建立人血漿中總拓?fù)涮婵担▋?nèi)酯型和羧酸鹽型）的檢測(cè)方法。采用UPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中總拓?fù)涮婵档臐舛?，并?duì)方法學(xué)進(jìn)行了全部驗(yàn)證。結(jié)果顯

3、示該方法在0.5～100 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度范圍為1.8％～11.2％，準(zhǔn)確度范圍為-0.3％～5.7％，提取回收率＞85％。方法學(xué)達(dá)到臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究所需檢測(cè)要求。
　　第二章:建立人血漿中活性藥物內(nèi)酯型拓?fù)涮婵档臋z測(cè)方法。采用UPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中內(nèi)酯型拓?fù)涮婵档臐舛?，并?duì)方法學(xué)進(jìn)行了全部驗(yàn)證。結(jié)果顯示該方法在0.1～50 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度范圍為3.6％～10.7

4、％，準(zhǔn)確度范圍為-1.6％～5.4％，提取回收率＞90％。方法學(xué)達(dá)到臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究所需檢測(cè)要求。
　　第三章:鹽酸拓?fù)涮婵的z囊絕對(duì)生物利用度、安全性和耐受性研究。采用單中心、非隨機(jī)、開(kāi)放和劑量遞增設(shè)計(jì)。共入組11例晚期腫瘤患者，6例患者給予1.5mg/m2靜脈和口服給藥，5例給予1.5 mg/m2靜脈和1.9 mg/m2口服給藥?？偼?fù)涮婵祪蓚€(gè)劑量組的絕對(duì)生物利用度分別為（41.2±11.8）％和（36.0±14.8）％，內(nèi)酯

5、型拓?fù)涮婵祪蓚€(gè)劑量組的絕對(duì)生物利用度分別為（46.0±15.4）％和（38.3±14.3）％，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但相同劑量下靜脈和口服給藥的暴露量要高于白種人。經(jīng)劑量均一化后分析，ABCG2基因421CA和34GA位點(diǎn)的突變與拓?fù)涮婵到^對(duì)生物利用度無(wú)顯著相關(guān)性。鹽酸拓?fù)涮婵的z囊的劑量限制性毒性為骨髓抑制，臨床推薦給藥劑量為1.5 mg/m2，qd，連用5d，21 d為1個(gè)周期。最大耐受劑量(MTD)為1.9 mg/m2，對(duì)于年輕、體質(zhì)好、

6、既往化放療程度輕的患者，可在該劑量水平進(jìn)一步研究。
　　第二部分:鹽酸西莫替尼片在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中單次和連續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性研究
　　鹽酸西莫替尼是一種新的小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。本研究旨在進(jìn)一步探討鹽酸西莫替尼片在晚期EGFR敏感突變的NSCLC患者中單次和連續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性和耐受性，為Ⅱ期臨床推薦給藥劑量提供依據(jù)，具體研究?jī)?nèi)容如下:

7、r>　　第一章:建立人血漿中西莫替尼的檢測(cè)方法。采用UPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中西莫替尼的濃度，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行全部驗(yàn)證。結(jié)果顯示該方法在1～1000 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度小于9.3％，準(zhǔn)確度范圍為-2.5％～2.9％，提取回收率＞90％，未見(jiàn)明顯基質(zhì)效應(yīng)。方法學(xué)達(dá)到臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究所需檢測(cè)要求。
　　第二章:鹽酸西莫替尼片在晚期NSCLC患者中單次和連續(xù)給藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。采用單中心、開(kāi)放、單一

8、劑量遞增設(shè)計(jì)。共獲得21例晚期NSCLC患者西莫替尼片單次和連續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性數(shù)據(jù)。單次口服符合二房室模型，血藥濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)雙指數(shù)函數(shù)特征。在200～650 mg劑量范圍內(nèi)，人體暴露量隨給藥劑量增加而增加，藥動(dòng)學(xué)特征符合線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。連續(xù)口服符合一房室模型，200～650 mg劑量范圍內(nèi)連續(xù)給藥15天未見(jiàn)明顯蓄積，在300～650mg劑量間，暴露量隨給藥劑量不成比例增加，存在吸收飽和，人體藥動(dòng)學(xué)特征為非線性動(dòng)力