家族性乳腺癌和健康遺傳高危人群BRCA1-2突變研究.pdf

1、研究背景:近年來(lái)乳腺癌的全球發(fā)病率逐年攀升，位居危害女性健康的惡性腫瘤首位。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們所承受的環(huán)境污染、精神壓力都大大提高，對(duì)人的機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重危害，尤其在西方發(fā)達(dá)國(guó)家以及我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，乳腺癌的發(fā)病率均居高不下。目前，乳腺癌的發(fā)病原因尚不明確，大致可分為環(huán)境因素、遺傳因素、激素影響等，其中遺傳因素占據(jù)很重要的一部分:一些女性的直系親屬中有乳腺癌患者，那么家族中的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就可能相對(duì)提高。而在遺傳因素方面，基因突變是尤

2、為重要的因素。乳腺癌易感基因BRCA1/2是目前研究已證實(shí)的，與乳腺癌發(fā)病相關(guān)的最重要的兩個(gè)基因。BRCA1/2基因作為一種編碼抑癌蛋白的抑癌基因，正常情況下具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制和活化轉(zhuǎn)錄及調(diào)控DNA修復(fù)等作用，最終產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的負(fù)性調(diào)節(jié)作用。BRCA1/2基因突變使得細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)作用缺失，引起細(xì)胞異常生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致腫瘤形成。國(guó)內(nèi)外對(duì)BRCA1/2基因突變與乳腺癌的研究顯示，BRCA1/2基因突變位點(diǎn)眾多，突變類(lèi)型多樣，分布于

3、整個(gè)基因。不同種族、地域之間的突變熱點(diǎn)（突變高發(fā)位點(diǎn)）存在著顯著差異，中國(guó)人群中乳腺癌患者突變頻率顯著低于白種人。為了了解中國(guó)人群BRCA1/2基因的突變特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)多家中心開(kāi)展針對(duì)家族性乳腺癌患者的BRCA1/2基因突變篩查，希望能夠發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群特有的突變位點(diǎn)、突變類(lèi)型、突變熱點(diǎn)以及突變規(guī)律，并期望能夠建立中國(guó)人群的BRCA1/2基因突變譜。國(guó)外研究中還對(duì)具有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史的健康女性親屬進(jìn)行BRCA1/2基因突變篩查及乳腺癌

4、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果顯示攜帶BRCA1/2基因突變能夠使該類(lèi)人群未來(lái)的乳腺癌發(fā)病率升高。但是目前國(guó)內(nèi)針對(duì)有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史的健康女性親屬BRCA1/2基因突變特點(diǎn)的研究，以及針對(duì)攜帶BRCA1/2基因突變高危人群的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究均未展開(kāi)。
　　目的:乳腺癌易感基因BRCA1/2突變?cè)跉W美人群中與家族性乳腺癌的發(fā)病密切相關(guān)。目前中國(guó)人群BRCA1/2突變位點(diǎn)、類(lèi)型與歐美人群比存在顯著差異，BRCA1/2在中國(guó)漢族人

5、群中的突變特征和規(guī)律迄今尚未被有效揭示;更加缺乏針對(duì)乳腺癌健康遺傳性高危人群的BRCA1/2基因突變特征及未來(lái)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究;就此臨床問(wèn)題設(shè)計(jì)本實(shí)驗(yàn)，研究中國(guó)漢族女性家族性乳腺癌患者和健康遺傳性高危人群的BRCA1/2突變特征。
　　方法:收集2013年12月-2014年10月就診于解放軍307醫(yī)院乳腺外科的54例漢族家族性乳腺癌患者及24例健康遺傳性高危人群，應(yīng)用PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）-DNA直接測(cè)序法檢測(cè)乳腺癌易感基因BRCA

6、1和BRCA2的全編碼外顯子基因序列。
　　結(jié)果:(1)54例家族性乳腺癌患者中共發(fā)現(xiàn)8例致病性突變，突變類(lèi)型均為單個(gè)堿基置換導(dǎo)致的錯(cuò)義突變，BRCA1和BRCA2的總突變率為14.8％，BRCA1突變6例，突變率率為11.1％，BRCA2突變2例，突變率為3.7％。其中，三陰性乳腺癌患者BRCA總突變率高于非三陰性乳腺癌患者的總突變率(28.6％ vs12.8％)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。(2)24例健康遺傳性高危人

7、群中共發(fā)現(xiàn)2例致病性突變，均為BRCA1基因突變，突變類(lèi)型均為單個(gè)堿基置換導(dǎo)致的錯(cuò)義突變，突變率為8.3％。
　　結(jié)論:本文采用BRCA1/2突變檢測(cè)"金標(biāo)準(zhǔn)"--DNA直接測(cè)序法檢測(cè)基因突變，發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族女性家族性乳腺癌中存在BRCA1/2突變，這豐富了該群組的基因突變譜;目前國(guó)內(nèi)關(guān)于健康遺傳性高危人群BRCA1/2基因突變的研究幾乎空白。通過(guò)對(duì)24例健康遺傳高危人群進(jìn)行BRCA1/2檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該人群存在BRCA1基因突變位點(diǎn)。