兩例高胰島素血癥病人致病機制研究.pdf

1、高胰島素血癥是臨床工作中常見的重要問題之一，它是由于胰島素本身或是胰島素在轉運、結合等過程中作用障礙而導致的血中胰島素水平的異常升高。高胰島素血癥可由于胰島素抵抗而發(fā)生，也可不伴有胰島素抵抗，兩種不同的表現(xiàn)往往對應著不同的致病原因。而臨床上針對不同病因對應的治療手段有很大差別，因此早期發(fā)現(xiàn)病因，并及時準確的治療是臨床工作的一項重大挑戰(zhàn)。
　　A型胰島素抵抗綜合征(Type A insulin-resistant syndrome，

2、TAIRS)是一種由于基因突變導致細胞膜上的胰島素受體變異致使極度胰島素抵抗狀態(tài)而使患者呈嚴重高血糖及高胰島素血癥的病癥，多數(shù)患者為青春期女性且合并黑色棘皮及多毛癥，可伴有雄激素水平升高、卵巢功能異常如閉經(jīng)、多囊卵巢等等一些列臨床癥候群。該疾病多由19號染色體上胰島素受體基因(INSR，Gene ID:3643，MIM:147670;GeneBank: NC_000019.10)突變導致，該基因編碼受體酪氨酸激酶家族的一個成員，胰島素或

3、其他配體與該受體的結合可激活胰島素信號通路，從而調節(jié)葡萄糖的吸收和釋放，以及碳水化合物、脂質和蛋白質的合成與儲存。由于缺乏INSR基因突變類型及臨床表現(xiàn)的相關性分析，新突變的識別及基因型與表型相關關系分析有助于為胰島素受體蛋白的功能學研究提供新的視角，完善A型胰島素抵抗綜合征的病因機制的認識，探索有效的治療方案。
　　胰島素自身免疫綜合癥(Insulin Autoimmune Syndrome，IAS)是在無外源性胰島素注射的情況

4、下引發(fā)的自發(fā)性低血糖，并有血清總免疫反應性胰島素水平升高和高滴度的胰島素自身抗體存在的疾病。該病屬于少見的免疫因素引起的糖尿病的典型代表，其發(fā)病機理涉及遺傳易感性、藥物作用、胰島素的釋放和排泄多個過程。正確識別該疾病對于全面理解胰島素抵抗的類型，避免誤診漏診有著重要的意義。
　　研究目的:
　　本研究主要調查一例中國TAIRS疑似病例的臨床及遺傳學特點和一例IAS病例臨床表現(xiàn)、輔助檢查和治療措施，并總結兩種疾病在遺傳、診斷及

5、治療方面的研究進展。
　　研究方法:
　　選取一例疑似TAIRS病人，進行全面的體格檢查及詳細的病史詢問，及以腎上腺強化CT、OGTT、胰島素和C-肽釋放試驗為代表的各項輔助檢查，并對疑似TAIRS病人進行INSR基因測序及突變排查，對基因型及表型之間的關系進行分析，對該病人進行了1.5年的系統(tǒng)隨訪;選取一例IAS病人，在全面的問診、查體、實驗室檢查基礎上，增加了動態(tài)血糖監(jiān)測，并進行了半年的治療隨訪。
　　研究結果:<

6、br>　　1.檢查和診斷:兩例病例均進行常規(guī)心電圖檢查、婦科超聲檢查、甲狀腺功能檢測、內分泌系列抗體、免疫球蛋白、性激素六項(FSH、LH、PRL、T、P、E2)，結果示TAIRS患者除胰島素自身抗體陽性外無明顯異常，而IAS患者除自身抗體陽性外尚有血脂異常和甲狀腺功能亢進征。OGTT及胰島素、C-肽釋放試驗顯示兩位患者有明顯的胰島素抵抗。
　　2.突變位點的鑒定及隨訪:經(jīng)過排查發(fā)現(xiàn)，疑似TAIRS患者發(fā)現(xiàn)一同義突變(c.3325

7、C＞T)，患者存在胰島素抵抗，考慮發(fā)病機制為基因多態(tài)性所致。在隨訪一年半的時間內，患者口服二甲雙胍治療，規(guī)律服藥期間治療效果明顯;而一旦停藥則出現(xiàn)病情反復。IAS患者在應用糖皮質激素治療2個月后治愈，半年內未再復發(fā)。
　　研究結論:
　　研究發(fā)現(xiàn):INSR基因測序是診斷A型胰島素抵抗綜合征的必要條件，該基因的變異與患者產(chǎn)生嚴重的胰島素抵抗有一定關聯(lián)，這為進一步研究該基因的功能提供了一些線索;對中老年自發(fā)性低血糖應考慮IAS，