杯芳烴類化合物的設(shè)計(jì)合成及在藥物載體與抗腫瘤藥物研究中的應(yīng)用.pdf

1、分類號(hào)UDC學(xué)號(hào)一一，壁至鯉建：密級(jí)公疰：二埸。吲!；_大學(xué)XAN(強(qiáng)鰱諺UifUNIVERS奠Y博士學(xué)位鹼r文杯芳烴類化合物的設(shè)計(jì)合成及在藥物載體與抗腫瘤__’藥物研究中的應(yīng)用安琳指導(dǎo)：教師姓名；一堂：塑國(guó)：塑。塹牲塞鱟：：：鎏蒸塑趔i墼塾Q至一』‘。，一，申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：：一一：煎：墊：：≯學(xué)科專毖馨稔；；一立。垡：一；堂一。訟文提交日期；銎盟互壘i魚星。。學(xué)位授予單位：，：。塑：盟盤鱟：答辯委爨會(huì)主席：1芏絲墼撞馘答辯目。期0墊!：

2、王生_=!塞：垣_學(xué)位授予日期：|；一量壁塑堡。魚魚壓2們7年12舟圳7刪5Ⅲ7jjjj■I洲3川4川3ⅢY揚(yáng)州大學(xué)博士畢業(yè)論文CA11、EA一1、EA2、EA。3的單晶，并利用單晶衍射明確其構(gòu)型。2杯芳烴羧酸衍生物對(duì)紫杉醇的包合及納米載藥體系的構(gòu)建利用紫外、熒光光譜法研究杯芳烴羧酸衍生物C80CA對(duì)水溶性較差的紫杉醇抗腫瘤藥物的包合作用，考察了二者摩爾比、溫度等因素對(duì)包合作用的影響。結(jié)果顯示C80CA在一定條件下與紫杉醇可形成穩(wěn)定的超

3、分子包合物。采用透析法成功制得杯[6】、杯[8】芳烴羧酸納米粒(CnCANPs)，其平均直徑為180220nm，呈規(guī)則球形，具有負(fù)電荷大于30mV。進(jìn)一步構(gòu)建PTXCnCANPs載藥體系，結(jié)果表明C6HCANPs和C80CANPs具有良好的負(fù)載紫杉醇(PTX)的能力，載藥量分別為75％和83％。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果表明C6HCANPs比C80CANPs釋放速率稍快。前者在30min內(nèi)可達(dá)到337％，在4h，8h，24h，累積釋放藥物百分

4、比可達(dá)到575％，738％和962％。CnCANPs的這些良好特性使它們有可能成為潛在的腫瘤靶向給藥納米載體。3杯【n】芳烴多羥基胺類衍生物的體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)采用MTT或SRB法研究了13個(gè)杯[n]芳烴(n=4，6，8)多羥基胺衍生物3a3m對(duì)A549、SKOV3、SWl990、HeLa、Raji和MDA—MB一231腫瘤細(xì)胞的單濃度(10gM)抑制活性作用。結(jié)果表明，目標(biāo)化合物3a一3m對(duì)上述腫瘤細(xì)胞具有不同程度的抑制活性作用，其中

5、杯【4]芳烴多羥基胺衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性最佳，杯[8]多羥基胺衍生物基本沒有任何抑制活性。初步的構(gòu)效關(guān)系表明杯芳烴空腔較小、上緣有叔丁基，下緣引入鏈長(zhǎng)較短的乙醇氨基時(shí)，有利于其抑制腫瘤活性。這可能和杯芳烴的空腔大小、上緣叔丁基、下緣酚羥基及新引入基團(tuán)的數(shù)目、極性和親水性有關(guān)。進(jìn)一步開展T3a3d對(duì)腫瘤細(xì)胞的多濃度抑制測(cè)試，3a3d的ICso值在16～113gM。其中，3a和3b對(duì)SKOV3細(xì)胞的抑制活性作用最好。采用流式和免疫熒光

6、染色術(shù)進(jìn)一步研究其腫瘤凋亡機(jī)制。流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明3ar‘la弓I起SKOV3細(xì)胞周期在G0／G1期阻滯。免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SKOV3細(xì)胞eOcaspase3和p53蛋白水平明顯升高，而Bcl2水平則明顯下降，同時(shí)Bax水平無明顯變化。4單氧雜二同杯【4】芳烴酰胺類衍生物的體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)通過體外細(xì)胞增值抑制實(shí)驗(yàn)研究單氧雜二同[4】芳烴酰胺類衍生物在10gM給藥濃度下對(duì)A549、SKOV3、MCF一7、Hela、HepG2等腫瘤