多巴胺D4受體對(duì)血管緊張素IIAT1受體的調(diào)節(jié)及在高血壓發(fā)生中的作用研究.pdf

1、一、研究背景
　　 高血壓(EH)及其并發(fā)癥已成為影響人們健康的主要原因，明確EH的發(fā)生機(jī)理對(duì)于EH的防治具有重要的意義。血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)異常增殖是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄、斑塊形成過程中共同的病理改變。大量血管活性物質(zhì)和生長(zhǎng)因子參與了上述疾病的發(fā)生過程。血管緊張素Ⅱ(Angiotensin II，Ang II)是重要的生物活性肽在心血管系統(tǒng)及

2、腎臟中起重要作用，大量研究表明AngⅡ是VSMC強(qiáng)大的有絲分裂源，通過自分泌、旁分泌刺激VSMC增殖，從而在高血壓發(fā)生中占據(jù)重要地位。
　　 此外Ang II還可促進(jìn)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)的合成和釋放，增加交感神經(jīng)活性，促使兒茶酚胺過多釋放；增加腎臟水、鈉潴留；刺激血管收縮、周圍血管阻力增加等參與血壓調(diào)控。
　　 近年來，作為去甲腎上腺素、腎上腺素的前體物質(zhì)－多巴胺及其受體在高血

3、壓發(fā)生中的作用逐漸受到重視。多巴胺與其受體結(jié)合后，通過調(diào)節(jié)舒張血管、腎臟利鈉排尿、調(diào)控氧化應(yīng)激等多種途徑影響機(jī)體血壓水平。其中，多巴胺受體分為D1類(D1、D5)、D2 類(D2、D3、D4)兩大受體類型。多巴胺受體的5個(gè)亞型中敲除多巴胺受體并能引起小鼠血壓明顯增高，EH和肥胖、糖尿病狀態(tài)下，多巴胺受體受損，其介導(dǎo)的利尿排鈉作用明顯障礙。我們?cè)诩韧芯恐邪l(fā)現(xiàn)，多巴胺受體本身對(duì)VSMCs 增殖并無影響，但刺激多巴胺受體卻可以明顯抑制去甲腎

4、上腺素（NE）、胰島素等因素介導(dǎo)的促VSMCs 增殖效應(yīng)；激動(dòng)D1樣或D3 受體可直接舒張腸系膜動(dòng)脈和腎動(dòng)脈，也抑制VSMCs的AT1受體蛋白表達(dá)；在腎動(dòng)脈激活D1樣受體、D3 受體的情況下，PDGF和AngII 介導(dǎo)的促VSMCs 增殖作用也被部分抑制。作為D2 類的主要受體亞型，D4 受體在動(dòng)脈外膜和外中膜結(jié)合處表達(dá)，尤其是腎臟入球和出球小動(dòng)脈表達(dá)豐富，D4 受體是否亦參與尿鈉排泄和血管功能的調(diào)節(jié)？前期研究發(fā)現(xiàn)，刺激WKY大鼠腎臟近

5、曲小管上皮細(xì)胞的D4 受體可影響AT1受體蛋白表達(dá)和功能，因而我們推測(cè)：刺激D4 受體亦可能對(duì)VSMCs的AT1受體表達(dá)和功能具有影響，該影響異?？赡軈⑴c了高血壓的發(fā)生、發(fā)展。以上問題的解決有助于豐富多巴胺受體/血管平滑肌細(xì)胞AT1受體相互作用的網(wǎng)絡(luò)在高血壓發(fā)生中作用學(xué)說。
　　 二、研究目的
　　 探討多巴胺D4 受體對(duì)血管平滑肌細(xì)胞AT1受體的作用，驗(yàn)證該作用異常與高血壓發(fā)生之間的關(guān)系。
　　 三、研究?jī)?nèi)容<

6、br>　　 1．D4 受體對(duì)血管緊張素II 促血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)功能的影響。
　　 2．D4 受體對(duì)血管平滑肌細(xì)胞AT1受體表達(dá)的影響和及病理生理學(xué)意義。
　　 3．D4 受體調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞AT1受體表達(dá)的分子機(jī)制。
　　 四、研究結(jié)果
　　 1、刺激D4 受體本身對(duì)VSMCs 增殖無影響，但激動(dòng)D4 受體可顯著抑制血管緊張素II介導(dǎo)的促VSMCs 增殖作用，該作用呈現(xiàn)濃度依賴性；在SHR

7、大鼠VSMCs中，D4 受體同樣對(duì)血管緊張素II 促VSMCs 增殖作用具有抑制效應(yīng)。其中，無論基礎(chǔ)狀態(tài)或刺激D4 受體后，SHR的VSMCs 增殖水平均要高于WKY大鼠VSMCs。
　　 2、刺激D4 受體可抑制VSMCs AT1受體蛋白表達(dá)，該作用呈現(xiàn)一定的濃度和時(shí)間依賴性；D4 受體亦可在mRNA水平抑制AT1受體表達(dá)；D4 受體抑制AT1受體表達(dá)與PKA信號(hào)途徑密切關(guān)聯(lián)。
　　 3、D4 受體與AT1受體存在共存